Princípio ativo: Bevacizumab

Apresentação: concentrado para solução para perfusão, Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão, Concentrado para solução para perfusão, líquido transparente a ligeiramente opalescente, incolor a castanho claro

Fórmula:

Bevacizumab 25 mg por ml. Cada frasco para injetáveis contém 100 mg em 4 ml e 400 mg em 16 ml de bevacizumab, respectivamente.
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado produzido por tecnologia de ADN em clulas de ovrio de hamster chins.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

InformaçãES clínicaS

Indicação:
Avastin (bevacizumab), em associação com quimioterapia contendo fluoropirimidinas, é indicado no tratamento de doentes com carcinoma metastizado do clon ou do recto.
Avastin, em associação com paclitaxel, é indicado no tratamento de primeira linha de doentes com câncer da mama metasttico.
Avastin, em associação com quimioterapia baseada em platinos, é indicado no tratamento de primeira linha de doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas, irressecvel, avançado, metasttico ou recidivante, excluindo histologia com predomnio de clulas escamosas.
Avastin, em associação com interferão alfa-2a, é indicado no tratamento de primeira linha de doentes com câncer de clulas renais avançado e/ou metastizado.
4.2 Posologia e modo de Administração
Geral
Avastin deve ser administrado sob supervisão de um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplsicas.
Recomenda-se a continuação da terapêutica até progressão da doença.
A dose inicial deve ser administrada sob a forma de perfusão intravenosa durante 90 minutos. Se a primeira perfusão for bem tolerada, a administração da segunda perfusão pode ser feita durante 60 minutos. Se a perfusão com duração de 60 minutos for bem tolerada, todas as perfuses seguintes poderão ser administradas durante 30 minutos.
Não administrar sob a forma de injecção intravenosa rápida ou blus.
As instruções para a preparação da perfusão de Avastin encontram-se descritas na secção 6.6.
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A perfusão de Avastin não deve ser misturada nem administrada juntamente com soluções de glucose (ver secção 6.2).
Carcinoma metastizado do clon ou do recto
A dose recomendada de Avastin, administrada sob a forma de perfusão intravenosa, de 5 mg/kg ou 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez de 2 em 2 semanas, ou 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de peso corporal administrada uma vez de 3 em 3 semanas.
Não se recomenda a redução da dose por Ocorrência de acontecimentos adversos. Se indicado, o tratamento deve ser interrompido permanentemente ou suspenso temporariamente de acordo com o descrito na secção 4.4.
câncer da mama metasttico
A dose recomendada de Avastin é de 10 mg/kg de peso corporal administrada uma vez, de duas em duas semanas, ou 15 mg/Kg de peso corporal, administrada uma vez cada 3 semanas, sob a forma de perfusão intravenosa.
câncer do pulmo de clulas não pequenas
Avastin é administrado em associação a quimioterapia com base em platinos, em até 6 ciclos de tratamento, seguidos de Avastin em monoterapia até progressão da doença.
A dose recomendada de Avastin de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez em cada 3 semanas, por perfusão intravenosa.
O benefício clínico em doentes com do câncer do pulmo de clulas não pequenas foi demonstrado com ambas as doses de 7,5 mg/kg e15 mg/kg. Para mais informação, ver secção 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas, câncer do pulmo de clulas não pequenas.
câncer de clulas renais avançado e/ou metastizado
A dose recomendada de Avastin é de 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez em cada 2 semanas, por perfusão intravenosa.
Populações especiais
Crianças e adolescentes: A segurança e a eficácia não foram estabelecidas em crianças e adolescentes. O Avastin não é recomendado em crianças e adolescentes devido à ausência de dados de segurança e eficácia (ver secção 5.3).
Idosos: Não é necessário ajuste da dose em doentes idosos.
Compromisso renal: A segurança e a eficácia não foram estudadas em doentes com compromisso renal.
Compromisso hepático: A segurança e a eficácia não foram estudadas em doentes com compromisso hepático.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos excipientes.
Hipersensibilidade a produtos derivados de clulas de ovrio de hamster chins (CHO) ou a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
Gravidez (ver secção 4.6).
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é avastin está contra indicado em doentes com metstases do SNC não tratadas (ver secção 4.4 e 4.8).
4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização
Perfuração gastrointestinal (ver secção 4.8)
Os doentes tratados com Avastin podem estar em risco aumentado de desenvolver perfuração gastrointestinal. Em doentes com carcinoma metastizado do clon ou do recto, um processo inflamatório intra-abdominal pode ser um factor de risco para Ocorrência de perfuração gastrointestinal, por conseguinte, deve ter-se cuidado ao tratar estes doentes. A terapêutica deve ser interrompida definitivamente nos doentes que desenvolvam perfuração gastrointestinal.
Fstulas (ver secção 4.8)
Quando tratados com Avastin os doentes podem apresentar um risco aumentado de desenvolver fstulas.
Descontinuar permanentemente o tratamento com Avastin em doentes com fstula TE (traqueoesofgica) ou qualquer fstula de grau 4. A informação disponível relativa ao uso continuado de Avastin em doentes com outras fstulas limitada. Deve considerar-se a descontinuação do tratamento com Avastin em casos de fstula interna não originada no trato GI.
Complicações na cicatrização das feridas (ver secção 4.8)
O Avastin pode influenciar adversamente o processo de cicatrização das feridas. A terapêutica não pode ser iniciada antes de decorridos pelo menos 28 dias depois de uma grande cirurgia ou até cicatrização completa da ferida cirúrgica. Nos doentes que apresentarem complicações da cicatrização de feridas durante o tratamento, este deve ser suspenso até cicatrização completa da ferida. A terapêutica deve ser suspensa antes da cirurgia electiva.
hipertensão (ver secção 4.8)
Observou-se uma Incidência aumentada de hipertensão em doentes submetidos a tratamento com Avastin. Os dados de segurança clínica sugerem que a Incidência de hipertensão está provavelmente relacionada com a dose. A hipertensão pré-existente deve ser adequadamente controlada antes do incio do tratamento com Avastin. Não existem informaçães acerca do efeito do Avastin em doentes com hipertensão não controlada data de incio da terapêutica. geralmente recomendada a monitorização da tensão arterial durante a terapêutica.
Na maioria dos casos a hipertensão foi controlada adequadamente através de tratamento anti-hipertensivo habitual, apropriado situação individual do doente. Não se aconselha a utilização de diuréticos para controlo da hipertensão em doentes que estejam a fazer regimes de quimioterapia com base em cisplatina. Caso a hipertensão seja clinicamente significativa e não possa ser adequadamente controlada com terapêutica anti-hipertensiva ou caso o doente desenvolva uma crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, deve suspender-se definitivamente o tratamento com Avastin.
síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS) (ver secção 4.8)
têm sido notificados casos raros de doentes tratados com Avastin que desenvolveram sinais e sintomas consistentes com a síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior, uma doença neurológica rara, que pode apresentar, entre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de cabeça, alterações do estado mental, perturbações visuais ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior requer confirmação por imagiologia cerebral. Nos doentes que desenvolvam síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior, recomenda-se o tratamento de sintomas específicos incluindo o controlo da hipertensão, juntamente com a interrupção do Avastin. Desconhece-se a segurança de reiniciar a terapêutica com Avastin em doentes que tenham sofrido de síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior.
Proteinária (ver secção 4.8)
O doente com história clínica de hipertensão pode estar em risco aumentado de desenvolver proteinária quando submetido a tratamento com Avastin. há indcios que apontam para a possibilidade
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de a proteinária de Grau 1 [US National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) versão 2.0] poder estar relacionada com a dose. Recomenda-se a monitorização da proteinária por meio de análise da urina com dipstick antes do incio e durante a terapêutica. Avastin deve ser interrompido definitivamente nos doentes que desenvolvam proteinária de Grau 4 (Síndrome nefrítico).
Tromboembolismo arterial (ver secção 4.8)
Em cinco ensaios clínicos aleatorizados, a Incidência de acontecimentos tromboemblicos arteriais, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), acidente isquêmico transitório (AIT) e enfarte do miocárdio (EM), foi maior nos doentes submetidos a tratamento com Avastin em associação com quimioterapia do que nos doentes a fazer apenas quimioterapia.
Doentes em tratamento com Avastin mais quimioterapia e com história clínica de tromboembolismo arterial ou idade superior a 65 anos apresentam um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos tromboemblicos arteriais durante a terapêutica. Deve ter-se precaução ao tratar estes doentes com Avastin.
A terapêutica deve ser interrompida definitivamente nos doentes que desenvolvam acontecimentos tromboemblicos arteriais.
Tromboembolismo venoso (ver secção 4.8)
Doentes em tratamento com Avastin podem estar em risco de desenvolverem acontecimentos tromboemblicos venosos, incluindo embolismo pulmonar. Avastin deve ser interrompido em doentes com embolismo pulmonar potencialmente fatal (Grau 4) e doentes com embolismo pulmonar de Grau <= 3 devem ser monitorizados de perto.
Hemorragia
O risco de hemorragia no SNC não pode ser totalmente avaliado em doentes com metstases no SNC, em tratamento com Avastin, uma vez que estes doentes foram excluídos dos ensaios clínicos. Por conseguinte, Avastin não deve ser utilizado nestes doentes (ver secções 4.3 e 4.8).
Os doentes tratados com Avastin apresentam um risco aumentado de hemorragia, principalmente hemorragia relacionada com o tumor. Avastin deve ser interrompido definitivamente nos doentes em que surjam hemorragias de Grau 3 ou 4 no decurso da terapêutica (ver secção 4.8).
Não existem informaçães sobre o perfil de segurança do Avastin em doentes com diátese hemorrágica congnita, com coagulopatia adquirida ou que estejam em tratamento com anticoagulantes (na dose habitual) para terapêutica do tromboembolismo antes da instituição do Avastin, uma vez que esses doentes foram excluídos dos ensaios clínicos. Por conseguinte, a decisão de instituir a terapêutica nestes doentes deve ser bem ponderada. No entanto, aparentemente os doentes que desenvolvem trombose venosa ao receber o tratamento não apresentam uma Incidência mais elevada de hemorragias de grau igual ou superior a 3 quando submetidos a tratamento concomitante com Avastin e varfarina.
Hemorragia pulmonar/Hemoptise
Doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas tratados com Avastin podem ter um risco aumentado de desenvolver hemorragia pulmonar/ hemoptise grave e em alguns casos fatal. Doentes com hemorragia pulmonar/ hemoptise (volume de sangue > 2,5 ml) não devem ser tratados com Avastin.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) (ver secção 4.8)
Em ensaios clínicos foram notificados acontecimentos consistentes com ICC. Os sintomas variaram desde diminuição assintomática na fração de ejecção ventricular esquerda até ICC sintomática que necessitou de tratamento ou hospitalização. A maioria dos doentes que teve ICC tinha câncer da mama metasttico e tinha sido anteriormente tratada com antraciclinas, tinha feito radioterapia parede torácica esquerda ou tinha outro factor de risco para a ICC, como por exemplo doença coronária pré-existente ou terapêutica cardiotóxica concomitante.
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A instituição da terapêutica com Avastin em doentes com doença cardiovascular clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva pré-existente deve ser bem ponderada.
Neutropenia (ver secção 4.8)
Em doentes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotóxica mais Avastin observou-se uma taxa aumentada de neutropenia grave, neutropenia febril ou infecção com neutropenia grave (incluindo alguns casos fatais), comparativamente com a observada com regimes contendo apenas quimioterapia.
4.5 Interações Medicamentosas: e outras formas de interação
Efeito de fármacos antineoplásicos na farmacocinética do bevacizumab
Com base nos resultados de uma análise farmacocinética populacional, não se observaram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes para o Avastin, decorrentes da co-Administração com quimioterapia. A depuração de Avastin não foi alterada em doentes tratados em monoterapia, comparativamente a doentes tratados com Avastin em associação com um regime de Irinotecano/5-FU/ácido folúnico (IFL) em blus. O efeito da co-Administração de outras quimioterapias na depuração de Avastin É considerado não clinicamente significativo.
Efeito do bevacizumab na farmacocinética de outros fármacos antineoplásicos
Os resultados de um estudo específico de interação fármaco-fármaco demonstraram não existir efeito significativo do bevacizumab na farmacocinética do irinotecano e do seu metabolito activo SN38.
Os resultados de um estudo realizado em doentes com câncer colorrectal metastizado demonstraram não existir efeito significativo do bevacizumab na farmacocinética da capecitabina e dos seus metabolitos, nem na farmacocinética da oxaliplatina, como determinado pelas concentrações plasmáticas de platina livre e total.
Os resultados de um estudo em doentes com câncer renal demonstraram não existir efeito significativo do bevacizumab na farmacocinética do interferão alfa-2a.
O efeito potencial do bevacizumab na farmacocinética da cisplatina e gemcitabina foi estudado em doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas não escamosas. Os resultados do estudo demonstraram que o bevacizumab não tem um efeito significativo na farmacocinética da cisplatina. Os resultados do referido estudo não permitem concluir com certeza sobre o impacto do bevacizumab na farmacocinética da gemcitabina, devido à grande variabilidade inter-doentes e ao limitado tamanho da amostra.
Associação de bevacizumab e malato de sunitinib
Em dois estudos clínicos no carcinoma de clulas renais metastizado foi notificada anemia hemoltica microangioPótica (MAHA), em 7 de 19 doentes tratados com a associação de bevacizumab (10 mg/kg cada duas semanas) e malato de sunitinib (50 mg uma vez por dia).
A MAHA é uma alteração hemoltica que pode apresentar-se com fragmentação de glbulos vermelhos, anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, foi observada em alguns destes doentes hipertensão (incluindo crise hipertensiva), aumento nos níveis de creatinina e sintomas neurológicos. Todos estes efeitos foram reversíveis após a descontinuação do bevacizumab e malato de sunitinib (ver hipertensão, Proteinária, RPLS, na secção 4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização).
Radioterapia
A segurança e a eficácia da administração concomitante de radioterapia e Avastin não foram estabelecidas.
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4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados sobre a utilização de Avastin na mulher grávida. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva incluindo malformações (ver secção 5.3). Sabe-se que as IgG atravessam a placenta e calcula-se que Avastin iniba a angiognese no feto, podendo provocar graves anomalias congnitas em caso de Administração durante a gravidez. Avastin É contra indicado (ver secção 4.3) durante a gravidez. As mulheres em risco de engravidar tém de utilizar um método contraceptivo eficaz durante (e até 6 meses após) o tratamento.
Aleitamento
Não se sabe se o bevacizumab excretado no leite humano. Uma vez que a IgG materna excretada no leite e que o bevacizumab pode ter efeitos nefastos sobre o crescimento e desenvolvimento do lactente (ver secção 5.3), a mulher deve suspender o aleitamento durante a terapêutica e não amamentar durante pelo menos 6 meses após a administração da última dose de Avastin.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, não há indcios de que o tratamento com Avastin resulte num aumento dos acontecimentos adversos que possam levar à diminuição da capacidade de conduzir ou utilizar máquinas ou que afectem a capacidade mental.
4.8 Efeitos indesejáveis
O perfil global de segurança do Avastin baseia-se em dados referentes a mais de 3500 doentes com vrias malignidades, predominantemente tratados com Avastin em associação com quimioterapia, no mbito dos ensaios clínicos.
As reações medicamentosas adversas mais graves foram:
Perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4).
Hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar/hemoptise, que mais frequente em doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas (ver secção 4.4).
Tromboembolismo arterial (ver secção 4.4).
No mbito de ensaios clínicos as reações adversas medicamentosas mais frequentemente observadas em doentes em tratamento com Avastin foram hipertensão, fadiga ou astenia, diarreia e dor abdominal.
A análise dos dados de segurança clínica sugere que a Ocorrência de hipertensão e proteinária com a terapêutica com Avastin está provavelmente relacionada com a dose.
A tabela 1 apresenta as reações adversas medicamentosas relacionadas com a utilização de Avastin em associação com diferentes regimes de quimioterapia, em vrias indicações. Estas reações ocorreram com uma diferena de, pelo menos, 2% comparativamente com o brao controlo (reações de grau 3-5 de acordo com NCI-CTC) ou com uma diferena de, pelo menos, 10% comparativamente com o brao controlo (reações de grau 1-5 de acordo com NCI-CTC) em pelo menos um dos ensaios clínicos major.
As reações adversas medicamentosas apresentadas na tabela são includas nas seguintes categorias: Muito Frequentes (>= 10%) e Frequentes (>= 1% < 10%). Na tabela seguinte, as reações adversas medicamentosas são includas na categoria apropriada de acordo com a Incidência mais elevada, observada em qualquer um dos ensaios clínicos major. Dentro de cada grupo de frequência as reações adversas medicamentosas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Algumas das reações adversas medicamentosas são reações frequentemente observadas com quimioterapia, (por exemplo, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar com capecitabina e neuropatia sensorial perifrica
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com paclitaxel ou oxaliplatina); no entanto, não se pode excluir uma exacerbação com a terapêutica com Avastin.
Tabela 1 reações adversas medicamentosas muito frequentes e frequentes
reações de Grau 3-5 (NCI-CTC)
(diferena entre os braos de estudo >= 2% em pelo menos um ensaio clínico)
reações de todos os Graus
(diferena entre os braos de estudo >= 10% em pelo menos um ensaio clínico)
Sistema de Classe de rgos (SOC)
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Infecções e infestações
Sepsis
Abcesso
Infecção
Doenças do sangue e do sistema linfático
Leucopenia
Trombocitopenia
Neutropenia
Neutropenia febril
Anemia
Doenças do metabolismo e da nutrição
Desidratação
Anorexia
Doenças do sistema nervoso
Neuropatia perifrica sensorial
Acidente cerebrovascular
Sncope
sonolência
Cefaleia
disgeusia
Cefaleia
Afecções oculares
Afecção ocular
Cardiopatias
Insuficiência cardíaca congestiva
Taquicardia supraventricular
Vasculopatias
hipertensão
Tromboembolismo (arterial)*
Trombose venosa profunda
Hemorragia
hipertensão
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Embolismo pulmonar
Dispneia
Hipoxia
Epistaxe
Dispneia
Epistaxe
Rinite
Doenças gastrointestinais
Diarreia
Nusea
vômito
Perfuração intestinal
óleo
Obstrução intestinal
Dor abdominal
Afecção gastrointestinal
Obstipação
Estomatite
Hemorragia do recto
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar
Dermatite exfoliativa
Pele seca
Descoloração da pele
Afecções musculoesquelticas e dos tecidos conjuntivos
Fraqueza muscular
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reações de Grau 3-5 (NCI-CTC)
(diferena entre os braos de estudo >= 2% em
pelo menos um ensaio clínico)
reações de todos os
Graus
(diferena entre os
braos de estudo >= 10%
em pelo menos um
ensaio clínico)
Sistema de Classe de
rgos (SOC)
Muito frequentes
Frequentes
Muito frequentes
Doenças renais e urinárias
Proteinária
Infecção do trato urinário
Proteinária
Perturbações gerais e alterações no local de Administração
Astenia
Fadiga
Dor
Letargia
Pirexia
Astenia
Dor
* Conjunto de acontecimentos tromboemblicos arteriais incluindo acidente cerebrovascular, enfarte do miocárdio, acidente isquêmico transitório e outros acontecimentos tromboemblicos arteriais
Informação não ajustada relativamente diferente duração do tratamento
Informaçães adicionais sobre determinadas reações adversas medicamentosas:
Perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4):
Avastin tem sido associado a casos graves de perfuração gastrointestinal ou fstulas (ver também a secção Fstulas).
No mbito de ensaios clínicos a perfuração gastrointestinal foi notificada com uma Incidência inferior a 1% em doentes com câncer da mama metasttico ou câncer do pulmo de clulas não pequenas e não escamosas e em até 2,0% em doentes com câncer colorrectal metasttico. Casos com consequncia fatal foram notificados em aproximadamente um terão dos casos de perfuração gastrointestinal grave, o que representa entre 0,2% 1% de todos os doentes tratados com Avastin.
A Apresentação: destes acontecimentos adversos variou no tipo e severidade, desde
a observação de ar por raios-X simples do abdômen, que se resolveu sem qualquer tratamento, até uma perfuração intestinal com abcesso abdominal e morte. Em alguns casos existia inflamação intra-abdominal subjacente resultante ou de doença ulcerativa gástrica, necrose tumoral, diverticulite ou de colite associada a quimioterapia.
Fstulas (ver secção 4.4):
A utilização de Avastin tem sido associada a casos graves de fstulas, incluindo acontecimentos resultando em morte.
Em ensaios clínicos, as fstulas gastrointestinais tém sido notificadas com uma Incidência até 2% em doentes com câncer colorrectal metasttico, mas foram também notificadas menos frequentemente em doentes com outros tipos de câncer. Em outras Indicaçõesforam observadas notificações pouco frequentes (>= 0.1% a < 1%) de outros tipos de fstulas envolvendo reas do corpo que não o trato gastrointestinal (por ex.: broncopleural, urogenital e fstulas biliares). Foram também notificadas fstulas em experiência Pós-comercialização.
Foram notificados acontecimentos em vrias alturas durante o tratamento, desde uma semana a mais de 1 ano após o incio de Avastin, com a maioria dos acontecimentos a ocorrer durante os primeiros 6 meses de terapêutica.
Cicatrização de feridas (ver secção 4.4):
Uma vez que o Avastin pode ter um impacto negativo na cicatrização de feridas, excluram-se da participação em ensaios de fase III os doentes submetidos a grande cirurgia nos 28 dias anteriores ao incio do ensaio.
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Nos ensaios clínicos no câncer metastizado do clon ou do recto, não se observou risco aumentado de hemorragia Pós-operatéria ou de complicações na cicatrização de feridas em doentes submetidos a grande cirurgia 28 e 60 dias antes do incio do tratamento com Avastin. Nos doentes tratados com Avastin na altura da cirurgia, observou-se Incidência aumentada de casos de hemorragia Pós-operatéria ou complicações na cicatrização nos 60 dias após a grande cirurgia. A Incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).
No câncer da mama localmente avançado ou metasttico, observaram-se complicações na cicatrização de feridas de Grau 3-5 em 1,1% dos doentes submetidos a tratamento com Avastin + paclitaxel; nos doentes a fazer paclitaxel em monoterapia não se observou qualquer caso.
hipertensão (ver secção 4.4):
Em ensaios clínicos observou-se um aumento da Incidência de hipertensão (todos os graus) de até 34% em doentes tratados com Avastin, comparativamente com uma Incidência de até 14% nos doentes tratados com comparador. Em doentes tratados com Avastin, a hipertensão de Grau 3 e 4 (com necessidade de medicação anti-hipertensiva oral) variou de 3,0% a 17,9%. Em doentes tratados com Avastin e quimioterapia, a hipertensão de Grau 4 (crise hipertensiva) observou-se em até 1,0%, comparativamente com até 0,2% nos doentes tratados sÉ com o mesmo regime de quimioterapia.
A hipertensão foi, em geral, adequadamente controlada com anti-hipertensores orais, tais como inibidores da enzima de conversão da angiotensina, diuréticos e bloqueadores dos canais de cálcio. A hipertensão raramente conduziu descontinuação do tratamento com Avastin ou hospitalização.
Foram notificados casos muito raros de encefalopatia hipertensiva, alguns dos quais fatais.
O risco de hipertensão associada ao Avastin não esteve relacionado com as Características iniciais do doente, com doença pré-existente ou com terapêutica concomitante.
Proteinária (ver secção 4.4):
Em ensaios clínicos foram notificados casos de proteinária no intervalo de 0,7% a 38% dos doentes tratados com Avastin.
A proteinária variou em gravidade, desde clinicamente assintomática, transitéria e vestigial até síndrome nefrítico, embora a grande maioria dos casos de proteinária tenha sido de Grau 1. A proteinária de Grau 3 foi notificada numa percentagem < 3% dos doentes tratados; no entanto, em doentes tratados para o câncer de clulas renais avançado e/ou metastizado esta percentagem foi de até 7%. A proteinária de Grau 4 (síndrome nefrítico) foi observada em até 1,4% dos doentes tratados. A proteinária observada nos ensaios clínicos não esteve associada a disfunção renal e raramente exigiu a descontinuação permanente da terapêutica. Recomenda-se a análise da proteinária antes do incio da terapêutica com Avastin. Na maioria dos estudos clínicos a existância de níveis de proteínas na urina >= 2g /24 horas conduziu suspensão de Avastin até recuperação para valores < 2g/24 horas.
Hemorragia (ver secção 4.4):
Em ensaios clínicos realizados em vrias indicações, a Incidência global de acontecimentos hemorrágicos de Grau 3-5 do NCI-CTC variou de 0,4,0% a 5% nos doentes tratados com Avastin, comparativamente com até 2,9% dos doentes no grupo controlo de quimioterapia.
Os acontecimentos hemorrágicos observados nos estudos clínicos foram predominantemente hemorragia associada ao tumor (ver a seguir) e hemorragias mucocutâneas ligeiras (por exemplo epistaxe).
Hemorragia associada ao tumor (ver secção 4.4)
Casos de hemorragia pulmonar/hemoptise major ou maciça foram observados principalmente em estudos realizados com doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas. Os possíveis factores de risco incluem histologia celular escamosa, tratamento com medicamentos anti-reumáticos/anti-inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia anterior, terapêutica com Avastin, antecedentes médicos de aterosclerose, localização central do tumor e cavitação do tumor antes ou durante a terapêutica. As únicas variveis que mostraram estar correlacionadas de uma
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forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapêutica com Avastin e a histologia celular escamosa. Doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas com histologia celular do tipo escamosa ou mista conhecida com predominncia de histologia celular escamosa foram excluídos de estudos de fase III subsequentes, embora tenham sido includos doentes com histologia tumoral desconhecida.
Em doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas, excluindo histologia com predomnio de clulas escamosas, observaram-se acontecimentos de todos os graus com uma frequência de até 9% quando tratados com Avastin mais quimioterapia, comparativamente com 5% nos doentes tratados sÉ com quimioterapia. Observaram-se acontecimentos de Grau 3-5 em até 2,3% de doentes tratados com Avastin mais quimioterapia, comparativamente com < 1% em doentes sé a fazer quimioterapia. Podem ocorrer repentinamente casos de hemorragia pulmonar/hemoptise major ou maciça e até dois terãos dos casos de hemorragia pulmonar grave foram fatais. Hemorragias gastrointestinais incluindo hemorragia rectal e melena foram notificadas em doentes com câncer colorrectal e tém sido avaliadas como hemorragias associadas ao tumor. A hemorragia associada ao tumor foi também observada raramente em outros tipos e localizações tumorais, incluindo um caso de hemorragia do sistema nervoso central (SNS), num doente com um hepatoma e com metstases ocultas no SNS (ver secção 4.3) e um outro doente que desenvolveu hemorragia persistente de um sarcoma na coxa com necrose. No mbito de todos os ensaios clínicos, foi observada hemorragia mucocutânea em 20% 40% dos doentes tratados com Avastin. A maioria destes acontecimentos foi epistaxe de Grau 1, NCI-CTC, com duração inferior a 5 minutos, resolvendo-se sem qualquer intervenção médica e que não implicou alterações no regime de tratamento de Avastin. A informação clínica de segurança sugere que a Incidência de hemorragia mucocutânea minor (por ex. epistaxe) pode ser dose-dependente. também foram observados casos menos frequentes de hemorragia mucocutânea ligeira em diferentes localizações, tais como hemorragia gengival ou hemorragia vaginal. Tromboembolismo (ver secção 4.4): Tromboembolismo arterial: Observou-se um aumento da Incidência de acontecimentos tromboemblicos arteriais em doentes tratados com Avastin em vrias indicações, incluindo acidentes cerebrovasculares, enfarte do miocárdio, acidente isquêmico transitório e outros acontecimentos tromboemblicos arteriais. Nos ensaios clínicos, a Incidência global de acontecimentos tromboemblicos arteriais variou até 3.8% nos braos com Avastin, comparativamente com até 1,7% nos braos controlo com quimioterapia. Foram notificados casos com consequncia fatal em 0,8% dos doentes tratados com Avastin, comparativamente com 0,5% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Acidentes cerebrovasculares (incluindo acidente isquêmico transitório) foram notificados em até 2,3% dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente com 0,5% nos doentes tratados apenas com quimioterapia. Foram notificados casos de enfarte do miocárdio em 1,4% dos doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia comparativamente com 0,7% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. No ensaio clínico AVF2192g, incluram-se doentes com câncer colorrectal metasttico que não eram candidatos para o tratamento com irinotecano. Neste ensaio observaram-se acontecimentos tromboemblicos arteriais em 11% (11/100) dos doentes, comparativamente a 5,8% (6/104) no grupo controlo com quimioterapia. Tromboembolismo venoso: A Incidência de acontecimentos tromboemblicos venosos em ensaios clínicos foi semelhante em doentes tratados com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente verificada em 11 doentes a fazer o tratamento controlo apenas com quimioterapia. Os acontecimentos tromboemblicos venosos incluem trombose venosa profunda, embolismo pulmonar e tromboflebite . Nos ensaios clínicos realizados em vrias indicações, a Incidência global de acontecimentos tromboemblicos venosos, variou de 2,8% a 17,3% nos doentes tratados com Avastin comparativamente com 3,2% a 15,6% nos doentes tratados nos grupos controlo. Foram notificados acontecimentos tromboemblicos venosos de Grau 3-5 até um máximo de 7,8% dos doentes tratados com quimioterapia e bevacizumab, comparativamente com um máximo de 4,9% dos doentes tratados apenas com quimioterapia. Doentes que tenham sofrido acontecimentos tromboemblicos venosos podem ter um risco superior de recorrência caso faam tratamento com Avastin em associação com quimioterapia, comparativamente a um tratamento apenas com quimioterapia. Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Em ensaios clínicos com Avastin, observaram-se casos de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em todas as Indicaçõesoncológicas estudadas até data, mas predominantemente em doentes com câncer da mama metasttico. Em dois estudos de fase III (AVF2119g e E2100) realizados em doentes com câncer da mama metasttico observou-se um aumento de ICC de Grau 3 ou superior com Avastin. A ICC foi notificada até 3,5% dos doentes tratados com Avastin comparativamente com até 0,9% nos braos controlo. A maioria destes doentes apresentou melhoria dos sintomas e/ou melhoria da função ventricular esquerda no seguimento de tratamento médico adequado. Na maioria dos ensaios clínicos de Avastin, excluram-se doentes com ICC pré-existente (New York Heart Association (NYHA) II-IV) pelo que não há informação disponível sobre o risco de ICC nesta população. O tratamento prvio com antraciclinas e /ou com radiação da parede torácica podem ser factores de risco para o desenvolvimento de ICC. Doentes idosos Em ensaios clínicos aleatorizados o tratamento de doentes com idade > 65 anos, com Avastin esteve associado a um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos tromboemblicos arteriais incluindo acidentes vasculares cerebrais (AVCs), acidentes isquêmicos transitórios (AITs) e enfartes do miocárdio (EMs). Outras reações observadas com uma frequência superior em doentes com mais de 65 anos foram: leucopenia e trombocitopenia de Grau 3-4, neutropenia, diarreia, náuseas, cefaleia e fadiga de todos os graus, comparativamente com as observadas em doentes com idade <= 65 anos quando tratados com Avastin (ver secções 4.4 e 4.8 em Tromboembolismo).
Não foi observado um aumento da Incidência de outras reações, incluindo perfuração gastrointestinal, complicações na cicatrização de feridas, hipertensão, proteinária, insuficiência cardíaca congestiva e hemorragia em doentes idosos (> 65 anos), comparativamente com doentes com idade <=65 anos tratados com Avastin.
Alterações laboratoriais:
A diminuição do nmero de neutrófilos, diminuição do nmero de leuccitos e presença de proteínas na urina podem estar associados ao tratamento com Avastin.
No decurso dos ensaios clínicos ocorreram as seguintes alterações laboratoriais, de Grau 3 e 4, em doentes tratados com Avastin, com pelo menos uma diferena de 2% comparativamente aos grupos controlo correspondentes: hiperglicemia, hemoglobina diminuída, hipocaliemia, hiponatremia, diminuição do nmero de glbulos brancos, ndice normalizado internacional (INR) aumentado.
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Experiência Pós-comercialização:
Tabela 2: reações adversas notificadas em ambiente Pós-comercialização
Sistema de Classe de rgos (SOC)
reações (frequência*)
Doenças do sistema nervoso
Encefalopatia hipertensiva (muito raro) (ver também secção 4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização, e hipertensão na secção 4.8 Efeitos indesejáveis).
síndrome de Leucoencefalopatia reversível Posterior (raro) (ver também a secção 4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização).
Vasculopatias
Microangiopatia Trombtica Renal, manifestada clinicamente por proteinária (frequência desconhecida). Para mais informação sobre proteinária ver secção 4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização, e Proteinária na secção 4.8 Efeitos indesejáveis.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Perfuração do septo nasal (desconhecida)
hipertensão pulmonar (desconhecida)
Disfonia (frequente)
* se especificada, a frequência foi obtida a partir de dados de ensaios clínicos
4.9 Sobredosagem
A dose mais elevada testada no ser humano (20 mg/kg de peso corporal, cada 2 semanas, por via intravenosa) foi associada, em diversos doentes, a enxaqueca severa.
5. PROPRIEDADES FARMACOlógicAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpo monoclonal, Código ATC: L01X C07
Mecanismo de ação
O bevacizumab liga-se ao factor de crescimento do endotlio vascular (VEGF), o principal factor envolvido na vasculognese e na angiognese, inibindo desta forma a ligação do VEGF aos seus receptores, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), na superfcie das clulas endoteliais. A neutralização da atividade biológica do VEGF regride a vascularização tumoral, normaliza a vasculatura remanescente do tumor e inibe a formação de novos vasos, inibindo assim o crescimento tumoral.
Efeitos farmacodinâmicos
a administração de bevacizumab ou do seu anticorpo murino homlogo, a modelos de xenotransplante de câncer, no ratinho nu, resultou numa intensa atividade antitumoral contra câncers humanos, incluindo os do clon, mama, Póncreas e próstata. A progressão das metstases foi inibida e a permeabilidade microvascular foi reduzida.
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eficácia clínica
Carcinoma metastizado do clon ou recto
Estudou-se a segurança e a eficácia da dose recomendada (5 mg/kg de peso corporal, de duas em duas semanas) no carcinoma metastizado do clon ou do recto em três ensaios clínicos aleatorizados, controlados por substância ativa, em associação com quimioterapia de primeira linha contendo fluoropirimidinas. O Avastin foi associado com 2 regimes de quimioterapia:
é aVF2107g: Um esquema de Administração semanal de irinotecano/blus de
5-fluorouracilo/ácido folúnico (IFL) durante um total de 4 semanas, de cada ciclo de 6 semanas
(regime de Saltz).
é aVF0780g: Em associação com blus de 5-fluorouracilo/ácido folúnico (5-FU/AF) durante um
total de 6 semanas de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park).
é aVF2192g: Em associação com blus de 5-fluorouracilo/ ácido folúnico (5-FU/AF) durante um
total de 6 semanas, de cada ciclo de 8 semanas (regime de Roswell Park), em doentes que não
eram candidatos ideais para o tratamento de primeira linha com irinotecano.
Realizaram-se dois estudos adicionais em primeira (NO16966) e segunda linhas (E3200) de tratamento do carcinoma metastizado do clon ou do recto, em que Avastin foi administrado nas seguintes posologias, em associação com FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatina) e XELOX (Capecitabina/Oxaliplatina):
NO16966: Avastin 7,5 mg/kg de peso corporal de 3 em 3 semanas em associação com capecitabina por via oral e oxaliplatina por via intravenosa (XELOX) ou Avastin 5 mg/kg de 2 em 2 semanas em associação com folinato de cálcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfusão de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4).
E3200: Avastin 10 mg/kg de peso corporal de 2 em 2 semanas em associação com folinato de cálcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfusão de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4).
AVF2107g: Tratou-se de um ensaio clínico de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado por substância ativa, para avaliar o Avastin em associação com IFL como tratamento de primeira linha do carcinoma metastizado do clon ou do recto. Foram aleatorizados 813 doentes para tratamento com IFL + placebo (brao 1) ou com IFL + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas, brao 2). Um terceiro grupo de 110 doentes recebeu blus de 5-FU/AF + Avastin (brao 3). A inclusão de doentes no brao 3 foi interrompida, tal como previamente especificado, logo que foi estabelecida e considerada aceitvel, a segurança do Avastin em associação com IFL. Todos os tratamentos prosseguiram até se registar progressão da doença. A idade média dos doentes foi de 59,4 anos; 56,6% dos doentes apresentava uma performance status ECOG de 0, 43% tinha um valor de 1 e 0,4% um valor de 2. 15,5% dos doentes tinham sido previamente submetidos a radioterapia e 28,4% a quimioterapia.
Neste ensaio, a principal varivel de eficácia foi a sobrevivncia global. A adição de Avastin a IFL resultou em aumentos estatisticamente significativos da sobrevivncia global, sobrevivncia livre de progressão e taxa de resposta global (ver a Tabela 3). O benefício clínico do Avastin, determinado pela sobrevivncia global, foi observado em todos os subgrupos pré-especificados de doentes, incluindo os definidos pela idade, sexo, performance status, localização do tumor primrio, nmero de rgos envolvidos e duração da doença metastizada.
Os resultados de eficácia do Avastin em associação com quimioterapia com IFL são apresentados na Tabela 3.
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Tabela 3 Resultados de eficácia obtidos no estudo AVF2107g
AVF2107g
Brao 1
IFL + Placebo
Brao 2
IFL + Avastina
Nmero de doentes
411
402
Sobrevivncia global
Mediana (meses)
15,6
20,3
Intervalo de confiana 95%
14,29 16,99
18,46 24,18
Hazard Ratio b
0,660
(valor de p = 0,00004)
Sobrevivncia livre de progressão
Mediana (meses)
6,2
10,6
Hazard Ratio
0,54
(valor de p < 0,0001)
Taxa de resposta global
Taxa (%)
34,8
44,8
(valor de p = 0,0036)
a 5 mg/kg de 2 em 2 semanas
b Relativamente ao brao de controlo
Entre os 110 doentes aleatorizados para o Brao 3 (5-FU/AF + Avastin), antes da descontinuação deste brao de tratamento, a sobrevivncia global mediana foi de 18,3 meses e a mediana da sobrevivncia livre de progressão foi de 8,8 meses,.
AVF2192g: Tratou-se de um ensaio clínico aleatorizado de fase II, com dupla ocultação, controlado por substância ativa, para avaliar a eficácia e segurança do Avastin em associação com 5-FU/AF como tratamento de primeira linha do câncer colorrectal metastizado em doentes que não eram candidatos ideais ao tratamento de primeira linha com irinotecano. Foram aleatorizados 105 doentes para o brao 5-FU/AF + placebo e 104 doentes para o brao 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas). Todos os tratamentos prosseguiram até progressão da doença. A adição de 5 mg/kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, ao 5-FU/AF resultou em taxas de resposta objectiva mais elevadas, uma sobrevivncia livre de progressão significativamente mais longa e uma tendência para uma sobrevivncia global mais longa, comparativamente com as obtidas com a quimioterapia apenas com 5-FU/AF.
AVF0780g: Tratou-se de um ensaio clínico de fase II aleatorizado, controlado por substância ativa, aberto, destinado a investigar o Avastin em associação com o 5-FU/AF como tratamento de primeira linha do câncer colorrectal metastizado. A idade média foi de 64 anos. 19% dos doentes tinham sido tratados previamente com quimioterapia e 14% com radioterapia. Setenta e um doentes foram aleatorizados para tratamento com 5-FU/AF em blus ou 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg de 2 em 2 semanas). Um terceiro grupo de 33 doentes recebeu blus de 5-FU/AF + Avastin (10 mg/kg de 2 em 2 semanas). Os doentes foram tratados até progressão da doença. Os objectivos primrios do ensaio foram a taxa de resposta objectiva e a sobrevivncia livre de progressão. A adição de 5 mg/kg de Avastin, de 2 em 2 semanas, a 5-FU/AF resultou numa maior taxa de resposta objectiva, numa maior sobrevivncia livre de progressão e numa tendência para uma sobrevivncia mais prolongada, comparativamente com o observado com quimioterapia apenas com 5-FU/AF (ver a Tabela 4). Estes resultados de eficácia são consistentes com os resultados obtidos no estudo AVF2107g.
Na Tabela 4 indicam-se, em resumo, os resultados de eficácia obtidos nos estudos AVF0780g e AVF2192g destinados a estudar o Avastin em associação com a quimioterapia com 5-FU/AF.
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Tabela 4: Resultados de eficácia obtidos nos estudos AVF0780g e AVF2192g
AVF0780g
AVF2192g
5-FU/AF
5-FU/AF + Avastina
5-FU/AF + Avastinb
5-FU/AF + placebo
5-FU/AF + Avastin
Nmero de doentes
36
35
33
105
104
Sobrevivncia global
Mediana (meses)
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
Intervalo de confiana 95%
10,35 16,95
13,63 19,32
Hazard Ratio c
0,52
1,01
0,79
Valor de p
0,073
0,978
0,16
Sobrevivncia livre de progressão
Mediana (meses)
5,2
9,0
7,2
5,5
9,2
Hazard Ratio
0,44
0,69
0,5
Valor de p
0,0049
0,217
0,0002
Taxa de resposta global
Taxa (percentagem)
16,7
40,0
24,2
15,2
26
IC 95%
7,0 – 33,5
24,4 – 57,8
11,7 42,6
9,2 23,9
18,1 35,6
Valor de p
0,029
0,43
0,055
Duração da resposta
Mediana (meses)
NR
9,3
5,0
6,8
9,2
Percentil 2575 (meses)
5,5 NR
6,1 NR
3,8 7,8
5,59 9,17
5,88 13,01
a 5 mg/kg de 2 em 2 semanas
b 10 mg/kg de 2 em 2 semanas
c Relativamente ao brao de controlo
NR = Não atingida
NO16966
Este foi um ensaio clínico de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação (para bevacizumab), para investigação de Avastin 7,5 mg/kg em associação com capecitabina por via oral e oxaliplatina por via intravenosa (XELOX), administrado de 3 em 3 semanas; ou Avastin 5 mg/kg em associação com folinato de cálcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfusão de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4) administrado de 2 em 2 semanas. O estudo conteve duas partes: uma parte inicial, sem ocultação, com 2 braos (Parte I), em que os doentes foram aleatorizados para dois grupos de tratamento diferentes (XELOX e FOLFOX-4) e uma parte subsequente com 4 braos (Parte II) factorial 2 x 2, em que os doentes foram aleatorizados para quatro grupos de tratamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Na parte II, a determinação do tratamento foi em dupla ocultação relativamente a Avastin.
Foram aleatorizados aproximadamente 350 doentes para cada um dos 4 braos do estudo na Parte II do ensaio.
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Tabela 5 Regimes de tratamento no Estudo N016966 (Carcinoma metastizado do clon ou do recto)
Tratamento
Dose Inicial
Regime posológico
Oxaliplatina
85 mg/m2 IV 2 h
Folinato de cálcio
200 mg/m2 IV 2 h
5-Fluorouracilo
400 mg/m2 IV blus, 600 mg/m2 IV 22 h
Oxaliplatina no Dia 1
Folinato de cálcio no Dia 1 e 2
5-fluorouracilo IV blus/perfusão, cada nos Dias 1 e 2
FOLFOX-4
ou
FOLFOX-4 + Avastin
Placebo ou Avastin
5 mg/kg IV 30-90 min
Dia 1, antes de FOLFOX-4, de 2 em 2 semanas
Oxaliplatina
130 mg/m2 IV 2 h
Capecitabina
1000 mg/m2 oral duas vezes/dia
Oxaliplatina no Dia 1
Capecitabina oral duas vezes/dia durante 2 semanas (seguido de 1 semana sem tratamento)
XELOX
ou
XELOX + Avastin
Placebo ou Avastin
7,5 mg/kg IV 30-90 min
Dia 1, antes de XELOX, de 3 em 3 semanas
5-Fluorouracilo: Injecção em blus intravenoso imediatamente após o folinato de cálcio
O parmetro primrio de eficácia do ensaio foi a duração da sobrevivncia livre de progressão. Neste estudo houve dois objectivos primrios: demonstrar que XELOX não era inferior a FOLFOX-4 e demonstrar também que Avastin em associação com quimioterapia, FOLFOX-4 ou XELOX, era superior quimioterapia isolada. Ambos os objectivos primrios foram atingidos:
i) Globalmente foi demonstrada não inferioridade nos braos com XELOX comparativamente aos braos com FOLFOX-4, em termos de sobrevivncia livre de progressão e sobrevivncia global na população eligável de acordo com o protocolo.
ii) A superioridade nos braos contendo Avastin versus os braos apenas com quimioterapia foi demonstrada na comparação global em termos de sobrevivncia livre de progressão na população ITT (Tabela 6).
A análise secundária da sobrevivncia livre de progressão (PFS), baseadas nas avaliações de resposta durante o tratamento, confirmou o benefício clínico significativamente superior nos doentes tratados com Avastin (análise demonstrada na Tabela 6), consistente com o benefício estatisticamente significativo observado no grupo de análises efectuadas.
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Tabela 6 Principais resultados de eficácia na análise de superioridade (população ITT, Estudo NO16966)
Endpoint (meses)
FOLFOX-4 ou XELOX
+ Placebo
(n=701)
FOLFOX-4 ou XELOX
+ Bevacizumab (n=699)
Valor de p
Objectivo primrio
PFS mediana**
8,0
9,4
0,0023
Hazard Ratio (IC 97,5%) a
0,83 (0,720,95)
Objectivos secundários
PFS mediana (em tratamento)**
7,9
10,4
<0,0001
Hazard Ratio (IC 97,5%)
0,63 (0,52-0,75)
Taxa de resposta global (Avaliação do Invest.)**
49,2%
46,5%
Sobrevivncia global mediana*
19,9
21,2
0,0769
Hazard Ratio (IC 97,5%)
0,89 (0,76-1,03)
* análise de sobrevivncia global ao cut-off clínico de 31 Janeiro 2007
** análise primria ao cut-off clínico de 31 Janeiro 2006
a Relativamente ao brao de controlo
No subgrupo de tratamento com FOLFOX, a PFS mediana foi de 8,6 meses nos doentes a receber placebo e de 9,4 meses nos doentes tratados com bevacizumab, Hazard Ratio (HR) = 0,89, IC 97,5% = [0,73 ; 1,08]; valor de p = 0,1871; os resultados correspondentes no subgrupo de tratamento com XELOX foram de 7,4 vs. 9,3 meses, HR = 0,77, IC 97,5% = [0,63 ; 0,94]; valor de p = 0,0026.
No subgrupo de tratamento com FOLFOX, a mediana da sobrevivncia global foi de 20,3 meses nos doentes a receber placebo e de 21,2 meses nos doentes tratados com bevacizumab, HR = 0,94, IC 97,5% = [0,75 ; 1,16]; valor de p = 0,4937; os resultados correspondentes no subgrupo de tratamento com XELOX foram de 19,2 vs. 21,4 meses, HR = 0,84, IC 97,5% = [0,68 ; 1,04]; valor de p = 0,0698.
ECOG E3200
Este foi um estudo de fase III, aleatorizado, controlado por substância ativa, aberto, para investigação de Avastin 10 mg/kg em associação com folinato de cálcio e 5-fluorouracilo em blus, seguido de perfusão de 5-fluorouracilo com oxaliplatina por via intravenosa (FOLFOX-4), administrado cada 2 semanas em doentes previamente tratados (segunda linha) com câncer do clon ou do recto avançado. Nos braos com quimioterapia, o regime de FOLFOX-4 utilizou as mesmas doses e posologia referidas na Tabela 5 para o Estudo NO16966.
O parmetro primrio de eficácia do ensaio foi a sobrevivncia global, definida como o tempo desde a aleatorização morte por qualquer causa. Foram aleatorizados 829 doentes (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 para Avastin em monoterapia). A adição de Avastin a FOLFOX-4 resultou num aumento estatisticamente significativo da sobrevivncia. Observaram-se também melhorias estatisticamente significativas na sobrevivncia livre de progressão e na taxa de resposta objectiva (ver Tabela 7).
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Tabela 7 Resultados de eficácia obtidos no Estudo E3200
E3200
FOLFOX-4
FOLFOX-4 + Avastina
Nmero de Doentes
292
293
Sobrevivncia Global
Mediana (meses)
10,8
13,0
Intervalo de confiana de 95%
10,12 11,86
12,09 14,03
Hazard Ratiob
0,751
(valor de p = 0,0012)
Sobrevivncia Livre de Progressão
Mediana (meses)
4,5
7,5
Hazard Ratio
0,518
(valor de p < 0,0001)
Taxa de Resposta Objectiva
Taxa
8,6%
22,2%
(valor de p < 0,0001)
a 10 mg/kg de 2 em 2 semanas
b Relativamente ao brao de controlo
Não foi observada diferena significativa na duração da sobrevivncia global entre doentes que receberam Avastin em monoterapia comparativamente a doentes tratados com FOLFOX-4. A sobrevivncia livre de progressão e a taxa de resposta objectiva foram inferiores no brao com Avastin em monoterapia comparativamente ao brao com FOLFOX-4.
O benefício de re-tratamento com Avastin em doentes com câncer do clon ou do recto metastizado anteriormente expostos a Avastin em tratamentos prvios, não foi avaliado em ensaios clínicos aleatorizados.
câncer da mama metasttico
O estudo E2100 foi um ensaio clínico aberto, aleatorizado, controlado por comparador activo, multicntrico, para avaliar o Avastin em associação com paclitaxel no câncer da mama localmente avançado ou metasttico em doentes não anteriormente tratados com quimioterapia para a doença metasttica ou localmente avançada. Os doentes foram aleatoriamente distribudos para o brao de tratamento com paclitaxel sozinho (90 mg/m2 IV durante 1 hora, uma vez por semana, durante três semanas em cada quatro) ou no brao em associação com Avastin (10 mg/kg IV por perfusão, administrado de duas em duas semanas). Foi permitida terapêutica hormonal anterior, para tratamento da doença metasttica. A terapêutica adjuvante com taxanos foi permitida apenas nos casos em que tivesse sido concluda, pelo menos, 12 meses antes do doente entrar para o estudo. Dos 722 doentes do estudo, a maioria (90%) apresentava doença HER-2 negativa e um nmero pequeno de doentes tinha status HER-2 desconhecido (8%) ou positivo confirmado (2%). Neste pequeno nmero doentes, incluam-se doentes anteriormente tratados com trastuzumab e doentes para os quais este tratamento não foi considerado adequado. Adicionalmente, 65% dos doentes tinham sido anteriormente submetidos a quimioterapia adjuvante, incluindo taxanos (19%) e antraciclinas (49%). Foram excluídos doentes com metstases do sistema nervoso central, incluindo doentes com lesões cerebrais anteriormente tratadas ou sujeitas a ressecção.
No estudo E2100, os doentes foram tratados até progressão de doença. Em situações em que a descontinuação precoce da quimioterapia era necessária, o tratamento com Avastin em monoterapia manteve-se até progressão de doença. As Características dos doentes eram semelhantes nos braos do
19
estudo. O objectivo primrio deste ensaio clínico era a sobrevivncia livre de progressão, baseada na avaliação, pelo investigador, da progressão de doença. Adicionalmente, foi também efectuada uma revisão independente do objectivo primrio. Os resultados deste estudo são apresentados na tabela 8.
Tabela 8 Resultados de eficácia do estudo E2100:
Sobrevivncia livre de progressão
Avaliação do Investigator*
Avaliação Independente
Paclitaxel
(n=354)
Paclitaxel/Avastin
(n=368)
Paclitaxel
(n=354)
Paclitaxel/Avastin
(n=368)
PFS Mediana (meses)
5,8
11,4
5,8
11,3
HR
(IC 95%)
0,421
(0,343 ; 0,516)
0,483
(0,385 ; 0,607)
Valor de p
<0,0001
<0,0001
Taxas de Resposta (em doentes com doença mensurvel)
Avaliação do Investigator
Avaliação Independente
Paclitaxel
(n=243)
Paclitaxel/Avastin
(n=229)
Paclitaxel
(n=243)
Paclitaxel/Avastin
(n=229)
% doentes com resposta objectiva
23,4
48,0
22,2
49,8
Valor de p
<0,0001
<0,0001
* análise primria
Sobrevivncia global
Paclitaxel
(n=354)
Paclitaxel/Avastin
(n=368)
OS Mediana (meses)
24,8
26,5
HR
(IC 95%)
0,869
(0,722 ; 1,046)
Valor de p
0,1374
O benefício clínico do Avastin, medido pela sobrevivncia livre de progressão, foi observado em todos os subgrupos testados pré-especificados (incluindo intervalo livre de doença, nmero de locais metastticos, tratamento anterior com quimioterapia adjuvante e status do receptor de estrognio).
câncer do pulmo de clulas não pequenas
A segurança e eficácia de Avastin em associação a quimioterapia com base em platinos, no tratamento em primeira linha de doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas não escamosas, foram estudadas nos estudos E4599 e BO17704. No estudo E4599 foi demonstrado um benefício em termos de sobrevivncia global com uma dose de bevacizumab de 15 mg/kg, administrada cada 3 semanas. O estudo BO17704 demonstrou o aumento da sobrevivncia livre de progressão e da taxa de resposta com ambas as doses de bevacizumab, 7,5 mg/kg, administrada cada 3 semanas e 15 mg/kg, administrada cada 3 semanas. devido à curta duração do período de seguimento (follow-up) do estudo BO17704, não É possível retirar concluses sobre o benefício na sobrevivncia global.
O estudo E4599 foi um estudo aberto, aleatorizado, controlado ativamente, multicntrico para avaliação de Avastin no tratamento de primeira linha de doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas localmente avançado (estádio IIIb com derrame pleural maligno), metasttico ou recidivante, excluindo histologia com predomnio de clulas escamosas.
Os doentes foram aleatoriamente distribudos para o brao de quimioterapia base de platinos (200 mg/m2 de paclitaxel e carboplatina AUC = 6,0; ambos administrados por perfusão IV) (PC), administrada no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas até um total de 6 ciclos ou para o brao com PC em associação com Avastin na dose de 15 mg/kg, administrado por perfusão IV, no dia 1 de cada ciclo de
20
3 semanas. após a conclusão dos seis ciclos de quimioterapia com carboplatina paclitaxel ou após descontinuação prematura da quimioterapia, os doentes no brao de Avastin + carboplatina-paclitaxel continuaram a receber Avastin em monoterapia cada 3 semanas até progressão da doença. Foram randomizados para os dois braos de tratamento 878 doentes.
Durante o estudo, dos doentes que receberam medicação de ensaio, 32,2% (136/422) receberam 7-12 administrações de Avastin e 21,1% (89/422) receberam 13 ou mais administrações de Avastin.
O endpoint primrio foi a duração da sobrevivncia. Os resultados são apresentados na Tabela 9.
Tabela 9 Resultados de eficácia do estudo E4599
Brao 1
Carboplatina/
Paclitaxel
Brao 2
Carboplatina/ Paclitaxel + Avastin 15 mg/kg cada 3 semanas
Nmero de doentes
444
434
Sobrevivncia Global
Mediana (meses)
10,3
12,3
Hazard Ratio
0,80 (p=0,003)
IC 95% (0,69; 0,93)
Sobrevivncia Livre de Progressão
Mediana (meses)
4,8
6,4
Hazard Ratio
0,65 (p< 0,0001)
IC 95% (0,56; 0,76)
Taxa de Resposta Global
Taxa (percentagem)
12,9
29,0 (p< 0,0001)
Numa análise explanatéria, a magnitude do benefício de Avastin na sobrevivncia global foi menos pronunciada no subgrupo de doentes que não apresentava histologia de adenocarcinoma.
O estudo BO17704 foi um estudo de fase III, aleatorizado, duplamente cego, com Avastin em associação a cisplatina e gemcitabina versus placebo, cisplatina e gemcitabina, em doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas não escamosas, localmente avançado (estádio IIIb com metstases no gnglio linfático supraclavicular ou com derrame pleural ou pericárdico maligno), metasttico ou recidivante, que não foram previamente tratados com quimioterapia. O endpoint primrio foi a sobrevivncia livre de progressão (PFS).
Os doentes foram aleatoriamente distribudos para o brao de quimioterapia base de platinos, cisplatina 80 mg/m2, administrada por perfusão IV no dia 1 e 1250 mg/m2 de gemcitabina, administrada por perfusão IV, nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 3 semanas até um total de 6 ciclos (CG) com placebo ou para o brao de CG com Avastin na dose de 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg, administrado por perfusão IV, no dia 1 de cada ciclo de 3 semanas. Nos braos contendo Avastin, os doentes podiam receber Avastin em monoterapia cada 3 semanas até progressão de doença ou toxicidade inaceitvel. Os resultados do estudo mostram que 94% (277/296) dos doentes elegveis continuaram a receber bevacizumab em monoterapia no ciclo 7.
Os resultados de eficácia são apresentados na Tabela 10.
21
Tabela 10 Resultados de eficácia do estudo BO17704
Cisplatina/Gemcitabina + placebo
Cisplatina/Gemcitabina + Avastin 7,5 mg/kg cada 3 semanas
Cisplatina/Gemcitabina+ Avastin 15 mg/kg cada 3 semanas
Nmero de doentes
347
345
351
Sobrevivncia livre de progressão
Mediana (meses)
6,1
6,7
(p= 0,0026)
6,5
(p=0,0301)
Hazard Ratio
0,75
[0,62; 0,91]
0,82
[0,68;0,98]
Melhor Taxa de resposta global a
20,1%
34,1%
(p< 0,0001)
30,4%
(p=0,0023)
a doentes com doença mensurvel na baseline
câncer de clulas renais avançado e/ou metastizado
Avastin em associação com Interferão alfa-2a no tratamento de primeira linha do câncer de clulas renais avançado e/ou metastizado (BO17705)
Este foi um ensaio de fase III, aleatorizado, com dupla ocultação, para avaliar a eficácia e a segurança de Avastin em associação com interferão (IFN) alfa-2a (Roferon), versus IFN alfa-2a em monoterapia, no tratamento de primeira linha do câncer de clulas renais avançado e/ou metastizado. Os 649 doentes aleatorizados (641 tratados) apresentavam um Karnofsky Performance Status (KPS) >=70%, não tinham metstases no SNC nem alterações funcionais dos rgos. Os doentes foram nefrectomizados para carcinoma primrio de clulas renais. Foi administrado Avastin 10 mg/Kg a cada 2 semanas até progressão de doença. O INF alfa-2a foi administrado até s 52 semanas ou até progressão de doença, numa dose inicial recomendada de 9 MUI, três vezes por semana, sendo permitida a redução de dose, em duas etapas, para 3 MUI três vezes por semana. Os doentes foram estratificados de acordo com o pas e a pontuação Motzer, e os braos de tratamento demonstraram estar bem equilibrados em relação aos factores de prognstico. data de cut-off tinham ocorrido 505 casos de progressão, 111 doentes permaneciam em tratamento, 287 tinham descontinuado (as descontinuações da terapêutica do estudo devido a acontecimentos adversos foi de 12% com IFN alfa-2a versus 28% com IFN alfa-2a + Avastin) e 251 tinham morrido. Noventa e sete (97) doentes no brao de tratamento com IFN alfa-2a e 131 doentes no brao de tratamento com Avastin reduziram a dose de IFN alfa-2a de 9 MUI para 6 ou 3 MUI, três vezes por semana, tal como pré-especificado no protocolo. A redução de dose de IFN alfa-2a não pareceu afetar a eficácia da associação de Avastin e IFN alfa-2a, baseada nas taxas livres do evento PFS ao longo do tempo, tal como demonstrado numa análise de subgrupo. Os 131 doentes no brao de tratamento Avastin + IFN alfa-2a, que reduziram e mantiveram a dose de IFN alfa-2a de 6 ou 3 MUI durante o estudo, demonstraram aos 6, 12 e 18 meses taxas livres do evento PFS de 73, 52 e 21%, respectivamente, quando comparado com 61, 43 e 17% na população total de doentes tratados com Avastin + IFN alfa-2a. A adição de Avastin ao IFN alfa-2a aumentou significativamente a PFS e a taxa de resposta objectiva do tumor (Tabela 11). Aquando da análise interina, os dados sobre a sobrevivncia global não eram definitivos.
22
Tabela 11 Resultados de eficácia do estudo BO17705
BO17705
Placebo + IFNa
Bvb + IFNa
Nmero de doentes
322
327
Sobrevivncia Livre de Progressão
Mediana (meses)
5,4
10,2
Hazard Ratio
IC 95%
0,63
0,52; 0,75
(valor de p < 0,0001)
Taxa de Resposta Objectiva (%) em doentes com doença mensurvel
n
289
306
Taxa de resposta
12,8%
31,4%
(valor de p < 0,0001)
a Interferão alfa-2a, 9 MUI 3x/semana
b Bevacizumab 10 mg/kg cada 2 semanas
AVF2938
Este foi um estudo clínico de fase II, aleatorizado, com dupla ocultação, para investigação de Avastin 10 mg/kg, administrado cada 2 semanas, com a mesma dose de Avastin em associação com 150 mg por dia de erlotinib, em doentes com câncer renal de clulas claras metastizado. Neste estudo, um total de 104 doentes foi aleatorizado para tratamento, 53 para o brao de Avastin 10 mg/kg cada 2 semanas e placebo, e 51 para o brao de Avastin 10 mg/kg cada 2 semanas e erlotinib 150 mg por dia. A análise do objectivo primrio mostrou não haver diferena entre os braos de Avastin + placebo e Avastin + erlotinib (mediana da PFS de 8,5 versus 9,9 meses). Sete doentes em cada brao apresentaram resposta objectiva. A adição de erlotinib ao bevacizumab não resultou na melhoria da Sobrevivncia Global (Hazard Ratio = 1,764; p = 0,1789), duração da resposta objectiva (6,7 versus 9,1 meses) ou tempo até progressão de sintomas (Hazard Ratio = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Este foi um estudo clínico de fase II, aleatorizado, para comparação da eficácia e segurança de bevacizumab versus placebo. Um total de 116 doentes foi aleatorizado para tratamento com 3 mg/kg de bevacizumab cada 2 semanas (n=39), 10 mg/kg cada 2 semanas (n=37) ou placebo (n=40). Uma análise interina demonstrou um prolongamento significativo do tempo até progressão da doença no grupo a receber 10 mg/kg comparativamente ao grupo placebo (Hazard Ratio de 2,55; p < 0,001). Houve uma pequena diferena, de significncia marginal, entre o tempo até progressão da doença no grupo tratado com 3 mg/kg e no grupo placebo (Hazard Ratio = 1,26; p = 0,053). Quatro doentes tiveram resposta objectiva (parcial) e todos tinham recebido a dose de 10 mg/kg de bevacizumab; a taxa de resposta global (ORR) da dose de 10 mg/kg foi de 10%.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Os dados farmacocinéticos do bevacizumab foram obtidos em oito ensaios clínicos realizados em doentes com tumores slidos. Em todos os ensaios clínicos, o bevacizumab foi administrado sob a forma de perfusão intravenosa. A velocidade de perfusão foi determinada pela tolerabilidade tendo a perfusão inicial durado 90 minutos. A farmacocinética do bevacizumab revelou ser linear para doses entre 1 e 10 mg/kg.
Absorção
Não aplicvel.
23
Distribuição
Com base numa análise da farmacocinética populacional de 491 indivíduos tratados com Avastin 1 vez por semana, de 2 em 2 semanas ou de 3 em 3 semanas, com doses entre 1 e 20 mg/kg, o volume do compartimento central (Vc) foi de 2,92 l. Os resultados indicaram também que, após correcção para o peso corporal, os indivíduos do sexo masculino tinham um Vc maior (+ 22%) do que os do sexo feminino.
Metabolismo
A avaliação do metabolismo do bevacizumab em coelhos, após Administração de uma dose única intravenosa de 125I-bevacizumab, indicou que o perfil metabólico era similar ao esperado para uma molécula de IgG nativa que não se ligue ao VEGF. O metabolismo e a eliminação do bevacizumab semelhante ao da IgG endgena, isto , primariamente catabolismo via proteoltica em todo o organismo, incluindo clulas endoteliais, e não assenta primariamente na eliminação através dos rins ou do fígado. A ligação da IgG ao receptor FcRN resulta na protecção do metabolismo celular e na semi-vida terminal longa.
Eliminação
A depuração do bevacizumab foi de 0,231 l/dia. O volume do compartimento central (Vc) e a depuração correspondem a uma semi-vida inicial de 1,4 dias e a uma semi-vida terminal de cerca de 20 dias. Esta semi-vida É consistente com a semi-vida de eliminação terminal da IgG endgena humana, que é de 18 a 23 dias. Em doentes com valor baixo de albumina (<=29g/l) e valor elevado de fosfatase alcalina (>=484U/l) (ambos marcadores da severidade da doença), a depuração foi aproximadamente 20% mais elevada do que em doentes com valores laboratoriais normais.
Farmacocinética em populações especiais
Os parâmetros farmacocinéticos populacionais foram analisados de forma a avaliar os efeitos das Características demogrficas. Os resultados mostraram não haver diferenas significativas na farmacocinética do bevacizumab relativamente idade.
Crianças e adolescentes: A farmacocinética do bevacizumab foi estudada num nmero limitado de doentes pediátricos. Os dados farmacocinéticos resultantes sugerem que o volume de distribuição e a depuração do bevacizumab foram comparveis aos dos adultos com tumores slidos.
Compromisso renal: Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com compromisso renal, uma vez que os rins não são um rgo principal para metabolização ou eliminação do bevacizumab.
Compromisso hepático: Não se realizaram estudos para determinar a farmacocinética do bevacizumab em doentes com compromisso hepático, uma vez que o fígado não é um rgo principal para metabolização ou eliminação do bevacizumab.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos com duração até 26 semanas, realizados no macaco cynomolgus, observou-se displasia fiseal em animais jovens, com cartilagens epifisrias não encerradas, para concentrações séricas médias de bevacizumab inferiores ao valor mdio das concentrações séricas terapêuticas no ser humano. No coelho, o bevacizumab revelou inibir a cicatrização de feridas com doses inferiores dose clínica proposta. Os efeitos na cicatrização das feridas revelaram ser completamente reversíveis.
Não se realizaram estudos de avaliação do potencial mutagúnico e carcinogúnico do bevacizumab.
Não se realizaram estudos específicos em animais para avaliação do efeito na fertilidade. No entanto, podem ser esperados efeitos adversos na fertilidade feminina uma vez que os estudos de toxicidade por dose repetida, realizados em animais, mostraram a inibição da maturação dos folculos do ovrio e uma diminuição/ausência de corpos lteos, com a correspondente diminuição do peso dos oVários e étero, bem como da diminuição no nmero de ciclos menstruais.
24
O bevacizumab mostrou ser embriotxico e teratogúnico quando administrado em coelhos. Os efeitos observados incluram diminuição do peso corporal materno e fetal, aumento do nmero de reabsorções fetais e aumento da Incidência de malformações fetais especficas, macroscpicas e a nível do esqueleto. Observaram-se efeitos adversos nos fetos com qualquer uma das doses testadas. A dose mais baixa testada resultou num valor mdio das concentrações séricas aproximadamente 3 vezes maior do que o observado em indivíduos tratados com 5 mg/kg de 2 em 2 semanas.
6. InformaçãES farmacêuTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Trealose di-hidratada
Fosfato de sódio
Polissorbato 20
água para preparações injetáveis
6.2 Incompatibilidades
Observou-se um perfil de degradação do bevacizumab, dependente da concentração, quando este foi diludo com soluções de glucose (5%).
6.3 Prazo de validade
2 anos
A estabilidade química e fsica durante a utilização foi demonstrada durante 48 horas a 2C-30ºC em solução Injetável de cloreto de sódio 0,9%. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, a duração e as condições de armazenagem após a preparação são da responsabilidade do utilizador, não devendo ser superiores a 24 horas a 2C-8C, excepto se a diluição ocorrer em condições de assepsia, controladas e validadas.
6.4 Precauções especiais de Conservação
Conservar no frigorfico (2C-8C)
Não congelar.
Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Condições de Conservação do medicamento diludo, ver secção 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco para injetáveis para uso único (vidro Tipo I) com tampa de borracha butlica, contendo 100 mg de bevacizumab em 4 ml de concentrado para solução para perfusão
Frasco para injetáveis para uso único (vidro Tipo I) com tampa de borracha butlica, contendo 400 mg de bevacizumab em 16 ml de concentrado para solução para perfusão
Embalagens de 1 frasco para injetáveis contendo 4 ml.
Embalagens de 1 frasco para injetáveis contendo 16 ml.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Avastin não contém qualquer conservante antimicrobiano, pelo que se deve ter cuidado em assegurar a esterilidade da solução preparada.
25
Avastin deve ser preparado por um profissional de Saúde, por meio de Técnica assptica. Retirar a quantidade necessária de bevacizumab e diluir até ao volume de Administração necessário com solução Injetável de cloreto de sódio 0,9%. A concentração final da solução de bevacizumab deve ser mantida dentro do intervalo 1,4-16,5 mg/ml.
Rejeitar qualquer porção não utilizada deixada no frasco para injetáveis uma vez que o produto não contém conservantes. Antes da administração, os medicamentos para administração parentérica devem ser inspeccionados visualmente quanto presença de partculas ou coloração.
Não foram observadas incompatibilidades entre Avastin e sacos ou dispositivos de perfusão de cloreto de polivinilo ou poliolefine.
7. Fabricante:
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
8. NMERO(S) DA AUTORIzação DE INTRODUção NO MERCADO
EU/1/04/300/001 frasco para injetáveis de 100 mg/4 ml
EU/1/04/300/002 frasco para injetáveis de 400 mg/16 ml
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIzação/RENOVAção DA AUTORIzação DE INTRODUção NO MERCADO
12 de Janeiro de 2005
10. DATA DA REVIsão DO TEXTO
26
ANEXO II
A. FABRICANTE(S) DA SUBstânCIA ativa DE ORIGEM BIOlógicA E TITULAR(ES) DA AUTORIzação DE FABRICO responsável PELA LIBERTAção DO LOTE
B. CONDIções DA AUTORIzação DE INTRODUção NO MERCADO
27
A FABRICANTE DA SUBstânCIA ativa DE ORIGEM BIOlógicA E TITULAR DA AUTORIzação DE FABRICO responsável PELA LIBERTAção DO LOTE
Nome e endereo dos fabricantes da substância ativa de origem biológica
Genentech, Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
EUA
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688
EUA
Genentech, Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA 92056
EUA
Nome e endereo do fabricante responsável pela libertação do lote
Roche Pharma AG
Emil-Barrell-Str.1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemanha
B. CONDIções DA AUTORIzação DE INTRODUção NO MERCADO
É coNDIções OU RESTRIções RELATIVAS AO FORNECIMENTO E utilização
IMPOSTAS AO Fabricante:
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2.).
É coNDIções OU RESTRIções RELATIVAS utilização SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
Não aplicvel.
é oUTRAS CONDIções
Plano de Gestáo de Risco
O Fabricante: compromete-se a desenvolver estudos e atividades de farmacovigilância adicionais, descritas no Plano de Farmacovigilância, conforme acordado na versão 4.0 do Plano de Gestáo de Risco (PGR) apresentado no Mdulo 1.8.3 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado e quaisquer Atualizações subsequentes do PGR acordado com o CHMP.
Tendo em conta a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestáo de Risco para medicamentos de uso humano, o PGM Atualizado deve ser submetido em simultâneo com o próximo Relatério Peridico de segurança (RPS).
Adicionalmente, deve submeter-se um PGR Atualizado:
Quando recebida nova informação que possa ter impacto nas Especificações de segurança, Plano de Farmacovigilância ou atividades de minimização de risco Atuais
28
No prazo de 60 dias após a concretização de um acontecimento importante (farmacovigilância ou minimização de risco)
é a pedido da EMEA
29
ANEXO III
ROTULAGEM E BULA INFORMATIVA
30
A. ROTULAGEM
31
IndicaçõesA INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO secundáriO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Bevacizumab
2. DESCRIção DA(S) SUBstânCIA(S) ativa(S)
Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de bevacizumab.
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Trealose dihidratada, fosfato de sódio, polissorbato 20, água para preparações injetáveis.
4. FORMA farmacêuTICA E CONTeúdO
Concentrado para solução para perfusão
100 mg
1 frasco para injetáveis de 4 ml
5. MODO E VIA(S) DE Administração
Para administração intravenosa após diluição
Consultar o BULA INFORMATIVA antes de utilizar
6. Advertência ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS crianças
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7. OUTRAS AdvertênciaS ESPECIAIS, SE NECESsário
Este medicamento não contém conservantes
8. PRAZO DE VALIDADE
VAL.
9. CONDIções ESPECIAIS DE Conservação
Conservar no frigorfico (2C-8C)
Não congelar
Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior
32
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAção DO MEDICAMENTO NO UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICVEL
11. NOME E ENDEREO DO Fabricante:
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
12. NMERO(S) DA AUTORIzação DE INTRODUção NO MERCADO
EU/1/04/300/001
13. NMERO DO LOTE
Lote
14. CLASSIFICAção QUANTO DISPENSA AO PóBLICO
Medicamento sujeito a receita médica
15. INSTRUções DE utilização
16. InformaçãO EM BRAILLE
Não aplicvel
33
IndicaçõesmínimaS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
FRASCO PARA injetáveis
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE Administração
Avastin 25 mg/ml, concentrado para solução para perfusão
Bevacizumab
2. MODO DE Administração
Para administração intravenosa após diluição
3. PRAZO DE VALIDADE
VAL.
4. NMERO DO LOTE
Lote
5. CONTeúdO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
100 mg, 4 ml
6. OUTRAS
34
IndicaçõesA INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO secundáriO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Bevacizumab
2. DESCRIção DA(S) SUBstânCIA(S) ativa(S)
Cada frasco para injetáveis contém 400 mg de bevacizumab.
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Trealose dihidratada, fosfato de sódio, polissorbato 20, água para preparações injetáveis.
4. FORMA farmacêuTICA E CONTeúdO
Concentrado para solução para perfusão
400 mg
1 frasco para injetáveis de 16 ml
5. MODO E VIA(S) DE Administração
Para administração intravenosa após diluição
Consultar o BULA INFORMATIVA antes de utilizar
6. Advertência ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS crianças
Manter fora do alcance e da vista das crianças
7. OUTRAS AdvertênciaS ESPECIAIS, SE NECESsário
Este medicamento não contém conservantes
8. PRAZO DE VALIDADE
VAL.
9. CONDIções ESPECIAIS DE Conservação
Conservar no frigorfico (2C-8C)
Não congelar
Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior
35
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAção DO MEDICAMENTO NO UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICVEL
11. NOME E ENDEREO DO Fabricante:
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Reino Unido
12. NMERO(S) DA AUTORIzação DE INTRODUção NO MERCADO
EU/1/04/300/002
13. NMERO DO LOTE
Lote
14. CLASSIFICAção QUANTO DISPENSA AO PóBLICO
Medicamento sujeito a receita médica
15. INSTRUções DE utilização
16. InformaçãO EM BRAILLE
Não aplicvel
36
IndicaçõesmínimaS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
FRASCO PARA injetáveis
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE Administração
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Bevacizumab
2. MODO DE Administração
Para administração intravenosa após diluição
3. PRAZO DE VALIDADE
VAL.
4. NMERO DO LOTE
Lote
5. CONTeúdO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
400 mg, 16 ml
6. OUTRAS
37
B. BULA INFORMATIVA
38
Avastin 25 mg/ml concentrado para solução para perfusão
Bevacizumab
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
1. O que é Avastin e para que é utilizado
2. Antes de utilizar Avastin
3. Como utilizar Avastin
Efeitos secundários possíveis
Modo de Conservar: Avastin
Outras Informações1. O que é AVASTIN E para que é utilizado
Avastin É um medicamento utilizado para o tratamento do câncer avançado do intestino grosso, isto , do clon ou recto. Avastin seré administrado juntamente com quimioterapia que contém medicamentos com fluoropirimidinas.
Avastin também é utilizado para o tratamento do câncer da mama metasttico. Quando utilizado em doentes com câncer da mama, seré administrado com paclitaxel, um medicamento para quimioterapia.
Avastin também é utilizado para o tratamento do câncer do pulmo de clulas não pequenas avançado. Avastin seré administrado em associação com um regime de quimioterapia contendo platinos.
Avastin também é utilizado para o tratamento do câncer renal avançado. Quando utilizado em doentes com câncer renal, seré administrado com outro tipo de medicamento denominado interferão.
Avastin contém a substância ativa bevacizumab, que é um anticorpo monoclonal humanizado.
Os anticorpos monoclonais são proteínas que reconhecem e se ligam, especificamente, a outras proteínas únicas do organismo. O bevacizumab liga-se selectivamente a uma proteína designada por factor de crescimento do endotlio vascular humano (VEGF), que se encontra no revestimento dos vasos sanguíneos e linfáticos do organismo. O VEGF induz o crescimento dos vasos sanguíneos dos tumores, estes vasos sanguíneos abastecem o tumor de nutrientes e oxignio. Quando o bevacizumab se liga ao VEGF, impede-o de Atuar adequadamente. Esta ação impede o crescimento do tumor através do bloqueio do crescimento dos vasos sanguíneos que fornecem nutrientes e oxignio ao tumor.
Cada embalagem de Avastin concentrado para solução para perfusão contém um frasco para injetáveis. Este frasco para injetáveis contém 4 ml ou 16 ml de um líquido concentrado estáril, ligeiramente opaco, incolor a castanho claro. Antes da utilização, o concentrado deve ser diludo de forma a torn-lo numa solução para perfusão intravenosa.
39
2. ANTES DE UTILIZAR AVASTIN
Não utilize Avastin se:
– tem alergia (hipersensibilidade) ao bevacizumab ou a qualquer outro componente de Avastin.
– tem alergia (hipersensibilidade) a derivados de clulas de ovrio de hamster Chins (CHO) ou
a outros anticorpos recombinantes humanos ou humanizados.
– tem um câncer no crebro, ainda não submetido a tratamento.
– está grávida.
Tome especial cuidado com Avastin:
– se tiver doenças que causem inflamação no interior do abdômen (ex. diverticulite, úlceras no estômago, colite associada quimioterapia), uma vez que É possível que a utilização de Avastin aumente o risco de desenvolvimento de orifcios na parede do intestino.
– se vai ser submetido a uma operação cirúrgica, se tiver sido submetido a uma grande
intervenção cirúrgica nos 28 dias anteriores ou se tiver uma ferida cirúrgica não cicatrizada, não
deve ser tratado com este medicamento uma vez que Avastin pode aumentar o risco de
hemorragia ou de problemas de cicatrização após a cirurgia.
– se tem tensão arterial elevada que não É controlada com anti-hipertensivos, uma
vez que Avastin pode aumentar a Incidência de tensão arterial elevada. Antes de iniciar o tratamento com Avastin o seu médico Deverá certificar-se de que a sua tensão arterial está controlada.
– se tem tensão arterial elevada, uma vez que pode ter um risco aumentado de ter proteínas na urina.
– se tem mais de 65 anos e se também tiver tido cogulos sanguíneos numa artria (um tipo de
vaso sanguíneo), uma vez que estes factores podem aumentar o risco de se voltarem a formar
cogulos sanguíneos nas artrias.
– se tiver, ou algum da sua família tiver tendência para ter problemas de hemorragias ou se estiver a tomar medicamentos que tornam o sangue menos espesso, para tratamento dos cogulos sanguíneos.
– se tem tosse ou expectoração com sangue ou tenha tido qualquer hemorragia nos pulmães.
– se foi alguma vez submetido a tratamento com antraciclinas (por exemplo doxorrubicina, um tipo específico de quimioterapia utilizada para o tratamento de alguns câncers) ou foi submetido a radioterapia no trax ou se tem alguma doença de coração, uma vez que Avastin pode aumentar o risco de desenvolvimento de problemas cardíacos.
Não deixe de informar o médico, mesmo que algum dos problemas descritos acima tenha ocorrido já
há algum tempo.
Ao tomar Avastin com outros medicamentos:
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Informe o seu médico se fez recentemente ou está a fazer radioterapia.
Gravidez e aleitamento
Não pode usar Avastin se estiver grávida. Avastin pode afetar o beb que se está a desenvolver no étero uma vez que pode parar a formação de novos vasos sanguíneos. O seu médico deve aconselhá-la a utilizar contracepção durante o tratamento com Avastin e durante pelo menos 6 meses após a última dose de Avastin.
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Informe de imediato o seu médico se estiver grávida, se engravidar durante o tratamento com este medicamento ou se pretende engravidar num futuro próximo.
Não pode amamentar o seu filho durante o tratamento com Avastin e durante pelo menos 6 meses após a última dose de Avastin, uma vez que este pode interferir com o crescimento e desenvolvimento do seu beb.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Avastin não mostrou efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar quaisquer ferramentas ou máquinas.
3. COMO UTILIZAR AVASTIN
Dose e frequência de Administração
A dose necessária de Avastin depende do seu peso corporal e do tipo de câncer a que está a ser tratado. A dose recomendada é de 5; 7,5; 10 ou 15 mg por quilograma do seu peso corporal. O seu médico vai prescrever a dose de Avastin adequada ao seu caso. a administração de Avastin vai ser feita 1 vez, de 2 em 2 ou de 3 em 3 semanas. O nmero de perfuses vai depender da forma como responder ao tratamento; deve prosseguir o tratamento até o Avastin deixar de conseguir impedir o crescimento do tumor. O seu médico irá discutir este assunto consigo.
Modo e via de Administração
Avastin é um concentrado para solução para perfusão. Antes da utilização, uma parte ou a totalidade, consoante a dose que lhe foi prescrita, do conteúdo do frasco para injetáveis de Avastin ser diluda com uma solução salina. Um médico ou enfermeiro irá administrar-lhe a solução diluda de Avastin por meio de perfusão intravenosa. A primeira perfusão ser-lhe-é administrada durante 90 minutos. Se esta for bem tolerada, a segunda perfusão pode ser administrada durante 60 minutos. As perfuses seguintes podem ser administradas durante 30 minutos.
a administração de Avastin deve ser temporariamente interrompida:
– se desenvolver tensão arterial elevada grave, que necessite de tratamento com anti-hipertensivos,
– se tiver problemas de cicatrização depois de uma cirurgia,
– se for submetido a uma cirurgia.
a administração de Avastin deve ser permanentemente interrompida se tiver:
– tensão arterial elevada grave não controlada pelos medicamentos anti-hipertensivos; ou uma subida grave, sbita, da tensão arterial,
– presença de proteínas na urina, acompanhada por inchao no seu corpo,
– um orifcio na parede do seu intestino,
– uma ligação ou passagem anormal, em forma de tubo, entre a traqueia e o esfago ou entre rgos internos e a pele ou outros tecidos que não são normalmente conectados, e que seja considerada grave pelo seu médico,
– um cogulo de sangue nas suas artrias,
– um cogulo nas veias dos pulmães,
– uma hemorragia grave.
Se for administrada uma quantidade excessiva de Avastin:
– pode ter uma enxaqueca muito forte. Se isto acontecer contate imediatamente o seu médico ou
farmacêutico.
Se não for administrada uma dose de Avastin:
– o seu médico decidirá quando deve receber a próxima dose de Avastin. Deve falar disso com o
seu médico. 41
Se parar de tomar Avastin:
Interromper o tratamento com Avastin pode parar o seu efeito no crescimento do tumor. Não pare o tratamento com Avastin excepto se o assunto tiver sido discutido com o seu médico.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Efeitos secundários possíveis
Como todos os medicamentos, Avastin pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
Os efeitos secundários abaixo descritos foram observados quando Avastin foi administrado juntamente com quimioterapia. Isto não significa necessariamente que estes efeitos secundários tenham sido causados unicamente pelo Avastin.
Os efeitos secundários descritos como muito frequentes foram sentidos em mais de 1 em 10 doentes.
Os efeitos secundários descritos como frequentes foram sentidos em até 1 em 10 doentes.
Deve procurar ajuda imediatamente se tiver algum dos efeitos secundários abaixo descritos.
Os efeitos secundários frequentes (até 1 em 10 doentes) mais graves são:
– perfuração intestinal,
– hemorragia, incluindo hemorragia do pulmo em doentes com câncer do pulmo de clulas não pequenas,
– bloqueio de uma artria por um cogulo sanguíneo;
– bloqueio de veias nos pulmães por um cogulo sanguíneo.
Os efeitos secundários graves que podem ser muito frequentes (mais de 1 em 10 doentes) incluem:
– tensão arterial elevada,
– problemas de cicatrização de feridas após cirurgia,
– sensação de adormecimento ou formigueiro das mos ou Pós,
– diminuição do nmero de clulas sanguíneas, incluindo glbulos brancos, que ajudam a combater infecções e clulas que ajudam na coagulação do sangue,
– falta de energia ou cansaço,
– náusea e vômito.
Os efeitos secundários graves que podem ser frequentes (até 1 em 10 doentes) incluem:
– diminuição do nmero de clulas do sangue, estas incluem glbulos brancos (pode estar associada com febre) e de glbulos vermelhos,
– hemorragia associada ao tumor,
– falta de energia,
– dor abdominal,
– boca seca associada a sede e/ou diminuição do volume ou escurecimento da urina,
– diarreia,
– dor, incluindo dor de cabeça,
– cogulo sanguíneo numa veia das pernas, ou dificuldades na coagulação do sangue,
– acumulação localizada de pus,
– infecção, em particular infecção no sangue ou na bexiga,
– redução da circulação de sangue no crebro ou acidente vascular cerebral,
– cogulos sanguíneos nas artrias que podem conduzir a enfarte e a ataque cardíaco,
– adormecer ou desmaiar,
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– problemas cardíacos acompanhados de dificuldades respiratórias,
– hemorragia nasal,
– aumento do ritmo cardíaco (pulso),
– obstrução no intestino,
– resultados anormais no teste da urina (proteínas na urina),
– dificuldades respiratórias ou baixos níveis de oxignio no sangue.
Raramente, podem ocorrer efeitos secundários tais como convulsões (ataques), dor de cabeça, confusão, alterações na visão ou uma ligação anormal, em forma de tubo, entre a traqueia e a passagem para o estômago (esfago).
Deve procurar ajuda logo que possível se tiver algum dos efeitos secundários abaixo descritos.
Entre os efeitos secundários muito frequentes (mais de 1 em 10 doentes) que não foram graves incluem-se:
– tensão arterial elevada,
– dor,
– falta de energia,
– obstipação, hemorragia pela parte inferior do intestino grosso, inflamação da boca,
– perda do apetite,
– proteínas na urina,
– hemorragia nasal,
– febre,
– dor de cabeça.
Entre os efeitos secundários frequentes (até 1 em 10 doentes), que não foram graves incluem-se:
– dificuldade respiratória,
– hemorragia nasal,
– corrimento nasal,
– pele seca, descamação e inflamação da pele, alteração da cor da pele,
– alteração do paladar,
– problemas nos olhos (lacrimejar),
– alterações da voz, rouquidão.
Outros efeitos secundários menos frequentes, de qualquer gravidade, que foram notificados incluem insuficiência cardíaca, hemorragia do revestimento da boca ou da vagina, e uma ligação anormal, em forma de tubo, entre rgos internos e a pele ou outros tecidos que não são normalmente conectados.
têm havido casos muito raros de doentes que desenvolveram um orifcio no septo do nariz é a estrutura que separa as narinas.
Alguns efeitos secundários são mais frequentes em doentes idosos. Estes efeitos secundários incluem cogulos sanguíneos nas artrias, que podem levar a um AVC (acidente vascular cerebral) ou a um ataque cardíaco. Além disso, os doentes idosos estão em maior risco de sofrer uma diminuição no nmero de glbulos brancos no sangue e de clulas que ajudam na coagulação do sangue. Outros efeitos secundários notificados com uma maior frequência em doentes idosos incluem diarreia, enjoo, dor de cabeça e fadiga.
Avastin pode ainda causar alterações nas análises pedidas pelo seu médico. Estas incluem: diminuição do nmero de glbulos brancos, em particular de neutrófilos (um tipo de glbulo branco que ajuda na protecção contra infecções) no sangue; presença de proteínas na urina; diminuição dos níveis de potássio, sódio ou fsforo (um mineral) no sangue; aumento do nível de açúcar no sangue; aumento do nível de fosfatase alcalina (uma enzima) no sangue e diminuição do nível da hemoglobina (presente nos glbulos vermelhos, que transportam oxignio), que pode ser grave.
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Modo de Conservar: AVASTIN
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Conservar no frigorfico (2C 8C).
Não congelar.
Conservar o frasco para injetáveis na embalagem exterior.
Não utilize após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no rótulo do frasco para injetáveis após VAL. O prazo de validade corresponde ao últim dia do mês indicado.
A solução para perfusão deve ser utilizada imediatamente depois da diluição. Rejeite qualquer porção não utilizada do medicamento.
Outras InformaçõesQual a composição de Avastin
– A substância ativa é o bevacizumab.
– Os outros componentes são a trealose dihidratada, o fosfato de sódio, o polissorbato 20 e água para preparações injetáveis.
Qual o aspecto de Avastin e conteúdo da embalagem
Avastin é um líquido transparente, incolor a castanho claro num frasco para injetáveis de vidro, com
uma tampa de borracha. Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de bevacizumab em 4 ml de
solução ou 400 mg de bevacizumab em 16 ml de solução.

Fabricante:

Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Reino Unido.

Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Alemanha.

Para quaisquer informaçães sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Fabricante