Princípio ativo: dantroleno sódico hemieptaidratado
Apresentação:
Pó Liófilo Injetável – 20 mg
Pó Liófilo Injetável: Caixa com 12 frascos-ampola
Água para injetáveis: Caixa com 12 frascos-ampola com 60 ml
Fórmula:
Cada frasco-ampola contém:
dantroleno sódico hemieptaidratado ………………………………… 20 mg (Excipiente: manitol 3 g, hidróxido de sódio qsp pH 9,5 após recons- tituição com água para injetáveis, sem conservante)
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
Manter o produto em temperatura ambiente, entre 15oC e 30oC, protegido da luz. O prazo de validade é de 36 meses. Não utilizar o medicamento após o vencimento do prazo de validade impresso na embalagem.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Antes de administrar o produto assegurar-se que o paciente não seja alérgico ao dantroleno sódico ou a qualquer componente da fórmula.
Durante o tratamento com o DANTROLEN não deve ser feito o uso de bebidas alcoólicas ou outros depressores do sistema nervoso central.
No caso de aparecimento de sonolência, vertigem ou sensação de vertigem, alterações da visão ou debilidade muscular, seu médico deve ser avisado imediatamente. Nesses casos evitar dirigir veículos ou operar máquinas potencialmente perigosas.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.
Na aplicação da forma parenteral deve-se evitar o extravasamento da solução nos tecidos circundantes, pelo fato do pH ser elevado.
O médico deve ser avisado se a paciente estiver grávida ou se ocorrer gravidez durante o tratamento. Não se recomenda o uso do produto por pacientes que estejam amamentando. também deve ser avisado se houver outros problemas médicos como enfisema, asma, bronquite ou outra doença pulmonar crônica; doença cardíaca ou hepática, ou história da mesma.
Durante o tratamento, deve-se evitar a exposição ao sol para minimizar os efeitos de fotossensibilidade.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS:
Na preparação de nervo muscular isolado, o dantroleno sódico produ- ziu relaxamento por afetar a resposta contrátil do músculo esquelético no sítio acima da junção mioneural, diretamente sobre o próprio mús- culo. No músculo esquelético, o dantroleno sódico dissocia o engate excitação-contração, provavelmente por interferir na liberação de Ca++ do retículo sarcoplasmático. Esse efeito parece ser mais pronunciado nas fibras musculares rápidas que nas lentas, mas geralmente afeta ambas. Ocorre um efeito do SNC com tontura, vertigem e fraqueza generalizadas. Embora o dantroleno sódico não pareça afetar direta- mente o SNC, a extensão do seu efeito é desconhecida. A absorção do dantroleno sódico após a administração oral em humanos é incompleta e lenta, mas consistente, e são obtidos níveis sanguíneos relacionados com a dose. A duração e a intensidade do relaxamento muscular es- quelético são observadas em relação à dose e os níveis sanguíneos. A média da meia-vida biológica de dantroleno sódico nos adultos é 8,7 horas após uma dose de 100 mg. Foram determinadas as vias metabólicas específicas na degradação e eliminação de dantroleno sódico em humanos. Os dados metabólicos são similares em adultos e crianças. Além do composto base dantroleno, que é encontrado em quantidades mensuráveis no sangue e urina, os metabólitos mais encontrados nos fluidos corporais são os análogos 5-hidróxido e acetamida. Outro metabólito com uma estrutura desconhecida parece ser eliminado posteriormente. O dantroleno sódico pode também sofrer hidrólise e subsequente oxidação formando o ácido nitrofenilfuróico. Visto que o dantroleno é provavelmente metabolizado por enzimas microssomais hepáticas, o aumento do seu metabolismo por outras drogas é possível. Entretanto nem o fenobarbital nem o diazepam parecem afetar seu metabolismo. A experiência clínica no monitoramento de hipertermia maligna, revelou que a administração de dantroleno sódico intravenoso, combinada com as medidas de suportes indicadas, é efetiva na reversão do processo hipermetabólico da hipertermia maligna. a administração profilática de dantroleno oral ou intravenoso para a hipertermia maligna, em suínos susceptíveis, atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais da hipertermia maligna de maneira dependente da dose administrada de dantroleno e da intensidade dos estímulos desencadeantes da hipertermia maligna. Experiência clínica limitada com a administração de dantroleno oral em pacientes susceptíveis à hipertermia maligna, quando combinados com a experiência clínica no uso de dantroleno sódico intravenoso para o tratamento da hipertermia maligna, e dados derivados dos experimentos com o modelo animal citado, sugerem que o dantroleno oral também atenuará ou prevenirá o desenvolvimento dos sinais de hipertermia maligna em humanos, contanto que as práticas corren- temente aceitas no monitoramento de tais pacientes sejam seguidas; o dantroleno intravenoso deve também estar disponível para o uso, caso apareçam sinais da hipertermia maligna.
Na síndrome da hipertermia maligna induzida por anestesia, há evi- dências de pontos para uma anormalidade intrínseca do tecido mus- cular esquelético. Em humanos afetados, foi observado que agentes desencadeantes, como os anestésicos gerais e agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes, produzem uma variação dentro da célula que resulta em elevação do cálcio mioplasmático. Este cálcio mioplasmático elevado ativa o processo catabólico celular agudo que desencadeia a hipertermia maligna.
Há hipótese que a adição de dantroleno sódico à célula muscular onde se desencadeou a hipertermia maligna restabelece um nível normal de cálcio ionizado no mioplasma. A inibição da liberação do cálcio do retículo sarcoplasmático por dantroleno restabelece o
Equilíbrio de cálcio mioplasmático, aumentando a porcentagem de cálcio ligado. Dessa forma, as variações fisiológica, metabólica e bioquímica, associadas com a crise de hipertermia maligna podem ser revertidas ou atenuadas.
Quando o dantroleno sódico intravenoso é administrado como in- dicado, todas as concentrações do sangue permanecem próximas ao nível do estado de equilíbrio por 3 ou mais horas após a infusão estar completa. A experiência clínica mostrou que os sinais vitais antecipados e/ou mudanças gasosas no sangue, características da hipertermia maligna, podem aparecer durante ou após a anestesia e cirurgia a despeito do uso profilático de dantroleno sódico e o seguimento das práticas atualmente aceitas no monitoramento do paciente. Esses sinais são compatíveis com a hipertermia maligna atenuada e respondem à Administração de dantroleno sódico intrave- noso. a administração da dose profilática recomendada de dantroleno sódico intravenoso para voluntários saudáveis não foi associada com variações cardiovasculares clinicamente significativas.
Quantidades significativas de dantroleno sódico estão ligadas às proteínas plasmáticas, a maioria albumina, sendo que esta ligação é rapidamente reversível.
A depressão cardiopulmonar não foi observada na síndrome de hipertermia maligna em suínos, após a administração de 7,5 mg/kg de dantroleno sódico intravenoso. Isso é duas vezes a quantidade necessária para maximizar a diminuição da resposta nervosa para uma simples estimulação do nervo supramaximal periférico (95%). Um efeito depressivo, inconsciente, sobre os músculos lisos gastroin- testinais, foram observados em altas doses.
Pó Liófilo – Via Intravenosa
É indicado juntamente com medidas de suporte apropriado, para o monitoramento do hipermetabolismo fulminante do músculo-esque- lético característico da crise de hipertermia maligna em pacientes de todas as idades. DANTROLEN Intravenoso é também indicado no pré-cirúrgico e às vezes no pós-cirúrgico, para prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna em pacientes julgados susceptíveis à hipertermia maligna.
Contra Indicações:
Para a forma injetável, não existe contraindicação.
PRECAUÇÕES:
O dantroleno sódico deve ser usado com precaução em pacientes com função pulmonar diminuída, especialmente aqueles com doença pulmonar obstrutiva e nos pacientes com função cardíaca gravemente diminuída, devido à doença do miocárdio. também deve ser usado com precaução nos pacientes com histórias de hepatopatias ou qualquer disfunção hepática.
O dantroleno sódico altera as habilidades mentais e físicas como operar máquinas e dirigir automóveis. Deve-se ter precaução também quando é administrado concomitantemente com agentes tranquilizantes.
O dantroleno provoca reações de fotossensibilidade: os pacientes devem ser prevenidos para que não se exponham ao sol durante o tratamento.
É importante reconhecer que podem ocorrer durante a terapia desordens hepáticas, podendo ser fatal e não fatal, do tipo idiossincrático ou hipersensível.
No início da terapia com DANTROLEN é aconselhável fazer estudos da função hepática (SGOT, SGPT, fosfatase alcalina, bilirrubina total) para a linha de base ou para estabelecer se há presença de hepatopatias. Se as anormalidades hepáticas da linha de base forem confirmadas, fica claro que o potencial hepatotóxico do dantroleno pode aumentar, embora o potencial não tenha sido ainda estabelecido.
Os estudos da função hepática devem ser realizados a intervalos apropriados durante a terapia com dantroleno. Se tais estudos revelam valores anormais, a terapia deve ser interrompida. Ape- nas quando os benefícios da droga forem de maior importância é que a terapia deve ser reinstituída. Alguns pacientes revelaram retorno aos valores laboratoriais normais na continuação da tera- pia, enquanto que outros não. Se os sintomas compatíveis com a hepatite, acompanhados de anormalidades nos testes da função hepática, ou icterícia aparecerem, a terapia deve ser suspensa. Se esses sintomas foram causados por dantroleno, eles tendem à reversão quando a administração é descontinuada.
A terapia foi reinstituída em alguns pacientes que desenvolveram evidências de dano hepatocelular clínico e/ou laboratorial. Se tal reinstituição é feita, deve ser apenas em pacientes que realmente necessitem de dantroleno e somente depois que as anormalida- des e os sintomas laboratoriais prévios tenham sido esclarecidos. O paciente deve ser hospitalizado e a droga reiniciada em doses muito pequenas e aumentadas gradualmente. O monitoramento laboratorial deve ser frequente e a droga deve ser imediatamente suspensa se ocorrer qualquer reincidência de hepatopatia. Al- guns pacientes reagiram com sinais estranhos de hepatopatia com a administração de doses variadas, enquanto outros não. DANTROLEN deve ser usado com particular precaução em mu- lheres e em pacientes com mais de 35 anos de idade, visto que parece ser maior a relação droga-indução, potencialmente fatal, de doença hepatocelular nesses grupos.
CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E DIMINUIÇÃO DA FER- TILIDADE:
A segurança de dantroleno a longo prazo em humanos não foi estabelecida. Estudos crônicos em ratos, cães e macacos em dosagens maiores que 30 mg/kg/dia mostraram aumento ou perda de peso, e sinais de hepatopatia e, possível oclusão da nefropatia, todas as quais foram reversíveis após a interrupção do tratamento. Fêmeas de ratos Sprague-Dawley alimentadas com dantroleno sódico durante 18 meses com níveis de dosagem de 15, 30 e 60 mg/kg/dia mostraram um aumento na incidência de tumores mamários benignos e malignos comparados com con- troles paralelos e na dosagem mais alta, um também aumento de linfogiomas e angiosarcomas hepáticos. Esses efeitos não foram vistos em estudos de 2 anos e meio em 344 ratos Sprague-Dawley ou Fischer ou em estudos de dois anos e meio em camundongos da cepa HaM/ICR. A carcinogenicidade em humanos não pode ser completamente excluída, portanto esse possível risco da administração crônica deve ser considerado em relação ao risco-
benefício da droga para o paciente.
GRAVIDEZ – CATEGORIA C:
A segurança de dantroleno para o uso em pacientes que estão grávidas ou que podem engravidar não foi estabelecida. O dantroleno sódico não deve ser administrado às pacientes que estão amamentando.
O dantroleno sódico deve ser administrado durante a gravidez apenas se a relação risco-benefício no feto for justificada.
Em um estudo não controlado, foram administrados 100 mg/ dia de dantroleno sódico oral a pacientes no final da gestação. O dantroleno sódico atravessa rapidamente a placenta, com os níveis materno e fetal aproximadamente iguais, os níveis no recém-nascido caem aproximadamente em 50%/dia, por dois dias, antes de declinar totalmente. Nenhum efeito adverso respiratório e neuromuscular foi detectado em baixas doses. São necessários mais dados, com doses mais altas, antes que conclusões mais definitivas possam ser feitas.
A segurança de dantroleno a longo prazo em crianças com menos de 5 anos de idade não foi estabelecida. Pela possibilidade que os efeitos adversos podem se tornar aparentes apenas depois de alguns anos, a consideração de risco-benefício para o uso a longo prazo de dantroleno sódico é particularmente importante nos pacientes pediátricos.
Visto que o efeito do estado da doença e de outras drogas nas consequências do dantroleno sódico sobre a fraqueza muscu- lar esquelética, incluindo possível depressão respiratória, não podem ser previstas, os pacientes que recebem dantroleno sódico intravenoso, no pré-cirúrgico, devem ter os sinais vitais monitorados.
Se os pacientes são susceptíveis à hipertermia maligna e são tratados com dantroleno sódico intravenoso, ou oral, no pré- cirúrgico, a preparação anestésica deve ainda seguir um padrão de regime para a hipertermia maligna, incluindo evitar agentes desencadeantes conhecidos. Deve haver monitoramento para os sinais clínico e metabólico da hipertermia maligna para que possa haver atenuação, e se possível, mesmo a sua prevenção. Esses sinais geralmente levam à Administração de dantroleno sódico intravenoso adicional.
Deve-se ter o cuidado para o extravasamento de dantroleno só- dico nos tecidos circundantes devido ao alto pH da formulação intravenosa.
Quando o manitol é usado para a prevenção ou tratamento de complicações renais da hipertermia tardia, devem ser levados em consideração os 3 g de manitol necessários para dissolver cada 20 mg de dantroleno sódico intravenoso.
Baseados nos dados de voluntários humanos, é aconselhável dizer aos pacientes que recebem dantroleno sódico intravenoso que no pós-cirúrgico, a força de contração é diminuída e ocorre fraqueza dos músculos das pernas, especialmente no descer escadas. também podem ser observados sintomas como medo da luz. Visto que esses sintomas podem persistir por mais de 48 horas, os pacientes não devem dirigir automóveis ou realizar qualquer atividade perigosa nesse período.
A precaução é também indicada durante as refeições pelo fato que foram observadas dificuldades para mastigar e engolir alimentos.
Enquanto uma interação definitiva da droga com estrogênios não está definitivamente estabelecida, deve-se ter precaução quando as duas drogas forem administradas conjuntamente. A hepatotoxicidade ocorreu mais frequentemente em mulheres com mais de 35 anos de idade recebendo estrogênios concomitantemente.
Existem raros relatos de depressão do miocárdio e hipercalemia em pacientes tratados simultaneamente com verapamil (bloqueador de canais de cálcio) e dantroleno sódico. A combinação de doses tera- pêuticas de dantroleno sódico e verapamil (bloqueador de canais de cálcio) em suíno anestesiado com halotano/ -cloralose, resultou em fibrilação ventricular e colapso cardiovascular em associação com hiperpotassemia aumentada. Até que a relevância desses dados para humanos seja estabelecida, a combinação de dantroleno sódico e verapamil (bloqueador de canais de cálcio) não é recomendada durante o monitoramento da hipertermia maligna.
Administração de dantroleno sódico pode potencializar os efeitos dos relaxantes musculares não-despolarizantes, como vecurônio.
O uso de dantroleno sódico intravenoso no monitoramento da crise de hipertermia maligna não substitui as medidas de suporte previamente conhecidas. Essas medidas devem ser individua- lizadas, mas geralmente é necessário interromper a administra- ção dos agentes desencadeantes, observar a necessidade de aumento de oxigênio, monitorar a acidose metabólica, instituir o resfriamento quando necessário, monitorar a excreção urinária e o equilíbrio eletrolítico.
O dantroleno sódico é metabolizado no fígado e é teoricamente possí- vel que seu metabolismo possa ser aumentado por drogas conhecidas que induzem as enzimas microssomais hepáticas. Assim sendo, nem o fenobarbital, nem o diazepam parecem afetar seu metabolismo. A ligação com as proteínas plasmáticas não é alterada significativamente pelo diazepam, difenilhidantoína ou fenilbutazona. Essa ligação é reduzida pela varfarina e clofibrato e aumentada pela tolbutamida. Deve-se ter precaução também quando é administrado concomitan- temente com agentes tranquilizantes pois pode intensificar os efeitos adversos do dantroleno sódico.
REAÇÕES ADVERSAS / COLATERAIS:
Têm sido observadas ocasionalmente mortes após a crise de hipertermia maligna, mesmo quando os pacientes são tratados com dantroleno sódico intravenoso; o número de incidência não é estabelecido (as taxas de mortalidade por hipertermia maligna com pré-dantroleno foram de aproximadamente 50%). A maior parte dessas mortes ocorreu pelo reconhecimento e tratamento tardios, dosagem inadequada, ausência de terapia de suporte, doenças intercorrentes e/ou desenvolvimento de complicações tais como nefrites ou coagulopatia intravascular disseminada. Em alguns casos não há dados suficientes para excluir comple- tamente a falha terapêutica do dantroleno. Existem raros relatos de fatalidade nas crises de hipertermia maligna, mesmo com a resposta inicial satisfatória ao dantroleno intravenoso, que en-
volve pacientes que não podem estar desprovidos de dantroleno sódico após o tratamento inicial.
As reações adversas que se seguem, estão agrupadas em ordem de gravidade:
É raro o desenvolvimento de edema pulmonar durante o tra- tamento de crise de hipertermia maligna, no qual o volume de diluente e manitol necessários para liberar o dantroleno sódico intravenoso, possivelmente tenham contribuído.
Há casos de tromboflebite seguidos da administração de dan- troleno sódico intravenoso, mas os números atuais não estão disponíveis.
Há casos raros de urticária e eritema possivelmente associados à Administração de DANTROLEN Intravenoso. Houve um caso de anafilaxia.
A administração intravenosa de dantroleno sódico está associada à perda de força de prensão e fraqueza nas pernas, sonolência e vertigens.
POSOLOGIA E MODO DE USAR:
Assim que a reação de hipertermia maligna seja constatada, todos os agentes anestésicos devem ser descontinuados; recomenda-se a administração de 100% de oxigênio.
DANTROLEN Intravenoso deve ser administrado de forma contínua até que os sintomas cessem. A dose efetiva para reverter a crise é diretamente dependente do grau de susceptibilidade do paciente à hipertermia maligna, a quantidade e o tempo decorrido de exposição ao agente desencadeante e o tempo decorrido entre o estabelecimento da crise e o início do tratamento.
Dose Pediátrica: Os experimentos indicam que a dose de DAN- TROLEN Intravenoso para os pacientes pediátricos é a mesma que a dos adultos.
Pré-Cirúrgico: DANTROLEN Intravenoso pode ser administrado pré-cirurgicamente a pacientes considerados susceptíveis à hiper- termia maligna, como parte do monitoramento total do paciente, para prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna.
DANTROLEN Intravenoso: a dose profilática recomendada de DANTROLEN IV é de 2,5 mg/kg, começando aproximadamente 1-1⁄4 horas antes da anestesia marcada e infusa por aproximadamente 1 hora. Esta dose deve prevenir ou atenuar o desenvolvimento de sinais clínico e laboratorial de hipertermia maligna, contanto que as precauções habituais, como evitar os agentes desencadeantes de hipertermia maligna, sejam observadas.
Durante a anestesia e a cirurgia pode haver indicação adicional de DANTROLEN IV devido ao aparecimento de sinais clínicos e/ou gasosos no sangue, de hipertermia maligna, ou devido à cirurgia prolongada. As doses adicionais devem ser individualizadas.
O DANTROLEN Intravenoso pode ser usado pós-cirurgicamente para prevenir ou atenuar a recorrência de sinais de hipertermia maligna. A dose IV de DANTROLEN, no período pós-cirúrgico, deve ser individualizada, começando-se com 1 mg/kg ou mais, de acordo com a situação clínica.
Reconstituição do Pó Liófilo:
Cada frasco-ampola de DANTROLEN IV deve ser reconstituído pela adição de 60 ml de água para injetáveis, sem conservante, estéril e apirógena, e o frasco-ampola deve ser agitado até que a solução esteja límpida.
Soluções injetáveis de glicose 5%, cloreto de sódio 0,9% e outras soluções ácidas não são compatíveis com o DANTROLEN IV e não devem ser usadas.
O conteúdo do frasco-ampola deve ser protegido da luz direta e ser usado em até 6 horas após a reconstituição. As soluções reconstituídas devem ser mantidas em temperatura ambiente, entre 15oC e 30oC. As soluções reconstituídas de DANTROLEN IV não devem ser trans- feridas, nas infusões profiláticas, para frascos parenterais de grande volume de vidro, devido à possibilidade de formação de precipitado quando em contato com o vidro.
Para a infusão profilática, o número necessário de frascos-ampola de DANTROLEN IV deve ser reconstituído como acima indicado. O conteúdo dos frascos-ampola é então transferido para bolsa plástica intravenosa estéril. A infusão preparada deve ser examinada quanto à presença de turbidez e/ou precipitação, antes da dispensação e Administração, não a utilizando caso haja a confirmação. Pelo fato de a estabilidade da solução ser de apenas 6 horas, recomenda-se que a infusão seja preparada imediatamente antes da administração.
SUPERDOSAGEM:
A toxicidade aguda de DANTROLEN não foi determinada em ani- mais devido ao fato de que normalmente administra-se pequena concentração em grande volume. Em estudos de 14 dias (subagudo), a formulação de DANTROLEN foi relativamente não tóxica a ratos em doses de 10 mg/kg/dia e 20 mg/kg/dia. Enquanto que 10 mg/kg/ dia em cães, por 14 dias, mostraram pequena toxicidade; 20 mg/kg/ dia, por 14 dias, causou mudanças hepáticas de significado biológico questionável.
Não estão disponíveis dados para definir a sintomatologia de uma superdosagem de DANTROLEN Intravenoso. Se houver suspeita de superdosagem, o tratamento é sintomático e de suporte. Não se conhece antídoto.
Expansão volêmica com fluidos intravenosos deve ser considerada para evitar a possível cristalúria.
Dizeres Legais:
Farmacêutico Responsável: Dr. José Carlos Módolo CRF-SP no 10.446
No do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide caixa.
Fabricante:
Cristália Produtos químicos farmacêuticos Ltda.
Rodovia Itapira-Lindóia, km 14 – Itapira – SP
Fone: (11) 3723-6475
Celular: (11) 98364-4442
E-mail: lidia.andreatta@cristalia.com.br
SAC (Serviço de Atendimento ao Consumidor): 0800 7011918