Princípio ativo: Tartarato de tolterodina
Classe terapêutica: antimuscarúnicos.
Apresentação: Detrusitol 1 mg em embalagens contendo 28 comprimidos revestidos. Detrusitol 2 mg em embalagens contendo 28 ou 60 comprimidos revestidos.
composição:
Cada comprimido revestido de Detrusitol 1 mg contém 1 mg de tartarato de tolterodina equivalente a 0,68 mg de tolterodina base.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico diidratado, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, slica coloidal anidra, hipromelose, ácido esteárico e dióxido de titânio.
Cada comprimido revestido de Detrusitol 2 mg contém 2 mg de tartarato de tolterodina equivalente a 1,37 mg de tolterodina base.
Excipientes: celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico diidratado, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, slica coloidal anidra, hipromelose, ácido esteárico e dióxido de titânio.Detrusitol (tartarato de tolterodina) é indicado para o tratamento de bexiga hiperativa, compreendendo os sintomas de urgência miccional, aumento na frequência de micções, com ou sem incontinncia urinária por urgência em urinar.
Detrusitol relaxa o mêsculo da bexiga, possibilitando diminuir a frequência urinária (“segurar” a urina por mais tempo antes de ir ao banheiro e aumentar a quantidade de urina que sua bexiga pode suportar). O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.
Detrusitol deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e umidade.
O prazo de validade é indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para sua Saúde.
Detrusitol deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício potencial para a me justificar o risco potencial para o feto.
Informe ao seu médico a Ocorrência de gravidez na vigncia do tratamento ou após seu trmino. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Informe ao seu médico se está amamentando, pois o uso de Detrusitol durante o período de lactação deve ser evitado, uma vez que ainda não estão disponíveis dados sobre a excreção deste fármaco no leite materno.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horrios, as doses e a duração do tratamento.
Se voc esquecer de tomar seu(s) comprimido(s) no horrio adequado, tome-o(s) assim que lembrar, a menos que já esteja no horrio de tomar o(s) próximo(s). Continue a tomar seus comprimidos como indicado pelo seu médico.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Se voc não observou qualquer efeito, imediato ou não, com o medicamento, consulte seu médico.
muito importante informar ao seu médico caso esteja usando outros medicamentos como, por exemplo, tranqilizantes ou antidepressivos, antes do incio ou durante o tratamento com Detrusitol .
Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradveis como boca seca, dispepsia (m digestáo), diminuição do lacrimejamento, bronquite, reações alérgicas, confusão, tontura, dor de cabeça, sonolência, visão anormal, olhos secos, vertigem, rubor (vermelhidão) da pele, dor abdominal, constipação, flatulência (aumento na eliminação de gases), refluxo gastroesofágico, pele seca, disria (dificuldade para urinar), retenção urinária, dor no peito, fadiga (cansaço), aumento de peso, reações anafilactides (reações alérgicas graves), desorientação, alucinações, distúrbio de memria, taquicardia (aumento da frequência cardíaca), palpitação, diarreia, angioedema, edema perifrico (inchao dos dedos, mos e/ou Pós).Foram relatados casos de piora dos sintomas de demncia (por ex., confusão, desorientação, delírio) após o incio do tratamento com Detrusitol em pacientes tomando inibidores da colinesterase para o tratamento da demncia.
Informe ao seu médico qualquer eventual sensibilidade ao tartarato de tolterodina ou a outro componente da fórmula, bem como se voc tem dificuldade na passagem da urina e pequeno fluxo urinário ou se voc tem distúrbios gastrintestinais que afetem a passagem e a digestáo do alimento. Informe ao seu médico se vocé apresenta insuficiência renal ou hepática.
Detrusitol É contra indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade tolterodina ou a qualquer componente da fórmula, a pacientes com retenção urinária ou gástrica ou com glaucoma não-controlado de ângulo estreito (pressão alta dentro do olho e dor nos olhos).
Uma vez que Detrusitol pode causar visão turva, vertigem, tontura ou sonolência, sintomas esses que podem interferir nas habilidades fsicas ou psquicas necessárias para a realização de tarefas potencialmente arriscadas como dirigir veículos e operar máquinas, recomenda-se cautela ao paciente que estiver sob tratamento com este medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. NO TOME Remédio SEM O CONHECIMENTO DO SEU médico, PODE SER PERIGOSO PARA SUA Saúde.
Propriedades Farmacodinâmicas
Detrusitol (tartarato de tolterodina) é um antagonista competitivo específico dos receptores muscarúnicos que apresenta maior seletividade in vivo pela bexiga urinária do que pelas glndulas salivares. Um dos metabólitos da tolterodina (derivado 5-hidroximetil) apresenta perfil farmacológico semelhante ao do fármaco inalterado. Nos metabolizadores extensos, esse metabólito contribui significativamente para a ação terapêutica do fármaco (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Metabolismo”).
O efeito do tratamento pode ser esperado dentro de 4 semanas.
Foi estudado um total de 710 pacientes pediátricos (486 receberam tolterodina cápsulas de liberação prolongada, 224 receberam placebo) entre 5-10 anos de idade com frequência urinária e incontinncia de urgência em dois estudos de Fase 3, randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados, de 12 semanas de duração. A porcentagem de pacientes com infecções do trato urinário foi mais alta em pacientes tratados com tolterodina cápsulas de liberação prolongada (6,6%) do que em pacientes que receberam placebo (4,5%). Comportamento agressivo, anormal e hiperativo e distúrbios de atenção ocorreram em 2,9% das crianças tratadas com tolterodina cápsulas de liberação prolongada em comparação com 0,9% das crianças tratadas com placebo.
Tabela 1: Efeito do tratamento com tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia, após 4 e 12 semanas, respectivamente, em comparação com o placebo (dados agrupados). Alteração absoluta e alteração percentual em relação aos valores basais.O efeito da tolterodina foi analisado em pacientes, através de avaliação urodinâmica nos valores basais e, dependendo dos resultados urodinâmicos, eles foram alocados em grupos urodinâmicos positivos (urgência motora) ou negativos (urgência sensorial). Dentro de cada grupo, os pacientes foram randomizados para receber tolterodina ou placebo. O estudo nãoproporcionou evidências convincentes que a tolterodina teve efeitos comparando-se ao placebo em pacientes com urgência sensorial.
O efeito da tolterodina comprimidos de liberação imediata (Detrusitol ) 2 mg, 2 vezes ao dia e 4 mg, 2 vezes ao dia, sobre o intervalo QT foi avaliado em um estudo cruzado de 4 modos, duplo-cego, placebo- e ativo-controlado (moxifloxacino 400 mg/dia) em voluntários saudveis do sexo masculino (n=25) e feminino (n=23) com idade entre 18-55 anos. Houve uma representação aproximadamente igual de metabolizadores extensos e metabolizadores fracos da CYP2D6. A dose de 4 mg, 2 vezes ao dia, de tolterodina de liberação imediata (duas vezes a dose mais alta recomendada) foi escolhida porque esta dose resulta em uma exposição tolterodina semelhante é observada com a co-Administração da tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia, com inibidores potentes da CYP3A4 em pacientes que são metabolizadores fracos da CYP2D6 (vide “Advertências e Precauções” e “Superdosagem”).
A Tabela 2 resume a alteração média dos valores basais para o estado de equilíbrio no intervalo QT corrigido (QTcF de Fridericia e o QTcP população-específico) em relação ao placebo no tempo do pico das concentrações da tolterodina (1 hora) e do moxifloxacino (2 horas). O intervalo QT foi medido manualmente e automaticamente, e são apresentados os dados de ambos. O motivo da diferena entre as leituras automática e manual do intervalo QT não É conhecido.O efeito QT da tolterodina comprimidos de liberação imediata pareceu ser maior para 8 mg/dia (duas vezes a dose terapêutica) em comparação com 4 mg/dia. O efeito da tolterodina 8 mg/dia não foi to grande quanto o observado após quatro dias de Administração terapêutica com o controle ativo de moxifloxacino.
Aparentemente, ocorreu um maior aumento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos do que nos metabolizadores extensos após o tratamento com a tolterodina neste estudo (vide “Advertências e Precauções” e “Superdosagem”).
Propriedades Farmacocinéticas
A tolterodina rapidamente absorvida. Tanto a tolterodina como seu metabólito 5- hidroximetil alcançam concentrações séricas máximas 1 a 3 horas após a administração. A meia-vida da tolterodina administrada na forma de comprimidos de 2-3 horas em metabolizadores extensos e cerca de 10 horas em metabolizadores fracos (sem CYP2D6). As concentrações de estado de equilíbrio são atingidas dentro de 2 dias após a administração dos comprimidos. A presença de alimentos não influencia a exposição combinada de tolterodina livre e do metabólito ativo 5-hidroximetil em metabolizadores extensos, embora os níveis de tolterodina aumentem quando tomados com alimentos. Da mesma maneira, alterações clinicamente relevantes não são esperadas em metabolizadores fracos.
Absorção após a administração oral, a tolterodina sofre metabolismo de primeira passagem catalisado pela CYP2D6 no fgado, resultando na formação do derivado 5-hidroximetil, um metabólito importante farmacologicamente equipotente. A biodisponibilidade absoluta da tolterodina é de 17% em metabolizadores extensos, maioria dos pacientes, e de 65% em metabolizadores fracos (sem CYP2D6).
Distribuição
A tolterodina e seu metabólito 5-hidroximetil ligam-se principalmente é alfa-1-ácido glicoproteína. As frações livres são de 3,7% e 36%, respectivamente. O volume de distribuição da tolterodina é de 113 L.
Metabolismo A tolterodina é amplamente metabolizada pelo fgado após a administração oral. A principal via metabólica mediada pela enzima polimrfica CYP2D6 e leva a formação do metabólito 5-hidroximetil. Um metabolismo adicional resulta na formação do ácido 5-carboxlico e dos metabólitos N-desalquilados do ácido 5-carboxlico, os quais respondem por 51% e 29% dos metabólitos recuperados na urina, respectivamente. Um subgrupo (cerca de 7%) da população não apresenta atividade da CYP2D6. A via identificada do metabolismo para estes indivíduos (metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 tolterodina N- desalquilada, a qual não contribui para o efeito clínico. O restante da população denominado como metabolizadores extensos. O clearance sistémico da tolterodina em metabolizadores extensos de cerca de 30 L/h. Nos metabolizadores fracos, o clearance reduzido resulta em concentrações séricas de tolterodina significativamente mais altas (cerca de 7 vezes) e são observadas concentrações desprezveis do metabólito 5- hidroximetil.
O metabólito 5-hidroximetil farmacologicamente ativo e equipotente tolterodina. Devido a diferenas nas Características de ligação protica da tolterodina e do metabólito 5- hidroximetil, a exposição (AUC) da tolterodina livre em metabolizadores fracos semelhante exposição combinada de tolterodina livre e do metabólito 5-hidroximetil em pacientes com atividade da CYP2D6 que receberam o mesmo esquema posológico. A segurança, a tolerabilidade e a resposta clínica são semelhantes independentemente do fentipo.
Excreção
A excreção da radioatividade após Administração de [14C]-tolterodina de cerca de 77% na urina e de 17% nas fezes. Menos de 1% da dose recuperada como fármaco inalterado e cerca de 4%, como metabólito 5-hidroximetil. O metabólito carboxilado e o desalquilado correspondente respondem por cerca de 51% e 29% da recuperação urinária, respectivamente.
A farmacocinética linear no intervalo posológico terapêutico.
Grupos específicos de PacientesInsuficiência hepática Observa-se uma exposição 2 vezes maior de tolterodina livre e do metabólito 5-hidroximetil em portadores de cirrose hepática (vide “Posologia – Uso em insuficiência hepática” e “Advertências e Precauções”).
Insuficiência Renal A exposição média de tolterodina livre e de seu metabólito 5-hidroximetil duplicada em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de inulina GFR ≤ 30 ml/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabólitos foram acentuadamente aumentados (até 12 vezes) nestes pacientes. A relevncia clínica do aumento da exposição destes metabólitos desconhecida. Não existem dados sobre insuficiência renal leve a moderada (vide “Posologia – Uso em insuficiência renal” e “Advertências e Precauções”).
Dados de segurança pré-clínicos
Os estudos realizados não demonstraram efeitos clinicamente significantes no que diz respeito toxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade, exceto no que se relaciona é ação farmacológica da tolterodina.
Os estudos de reprodução foram realizados em camundongos e coelhos.
Em camundongos, não houve efeito da tolterodina sobre a fertilidade ou função reprodutiva. A tolterodina produziu morte e malformações embrionrias em exposições plasmáticas (Cmx ou AUC) 20 ou 7 vezes mais altas do que as observadas em humanos tratados.
Não foi observado efeito de malformação em coelhos, embora os estudos tenham sido conduzidos em exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes mais altas (Cmx ou AUC) que as esperadas em humanos tratados.
Redução do peso fetal, embrioletalidade e aumento da Incidência de malformações fetais foram observados em camundongos fmeas prenhas tratadas com altas doses do fármaco.
A tolterodina, bem como seus metabólitos ativos humanos prolongam a duração do potencial de ação (90% de repolarização) em fibras de Purkinje caninas (14 – 75 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de K+ em canais (hERG – ether-a-go-go-related gene) de genes humanos clonados (0,5 – 9,8 vezes os níveis terapêuticos). Em ces, foi observado prolongamento do intervalo QT após a aplicação da tolterodina e de seus metabólitos humanos (3,1 – 42 vezes os níveis terapêuticos).
Indicação: Detrusitol (tartarato de tolterodina) é indicado para o tratamento de bexiga hiperativa, com sintomas de urgência miccional, aumento na frequência de micções, com ou sem urge-incontinncia.
Contra indicação:
– Retenção urinária; – Retenção gástrica; – Glaucoma não-controlado de ângulo estreito; – Hipersensibilidade conhecida tolterodina ou a qualquer componente da fórmula.
Advertências e Precauções
Gerais
Detrusitol (tartarato de tolterodina) deve ser administrado com cautela em pacientes com:
– Risco de retenção urinária; – Risco de diminuição da motilidade gastrintestinal; – Insuficiência renal (vide “Posologia – Uso em pacientes com insuficiência renal” e “Propriedades Farmacocinéticas – Grupos de Pacientes específicos”); – Insuficiência hepática (vide “Posologia – Uso em pacientes com insuficiência hepática” e “Propriedades Farmacocinéticas – Grupos de Pacientes específicos”); – Glaucoma controlado de ângulo estreito; – Miastenia grave.
Em um estudo sobre o efeito de Detrusitol no intervalo QT, o efeito sobre este pareceu ser maior para 8 mg/dia (duas vezes a dose terapêutica) comparado com 4 mg/dia e foi mais evidente em metabolizadores fracos do CYP2D6 do que em metabolizadores extensos (vide “Propriedades Farmacodinâmicas”).
O efeito da tolterodina 8 mg/dia não foi maior do que o observado depois de quatro dias de dosagem terapêutica com o controle de moxifloxacino. Contudo, os intervalos de confiana coincidiram.
Essas observações devem ser consideradas em decises clínicas antes de prescrever Detrusitol para pacientes com:
• Prolongamento do intervalo QT congnito ou adquirido; • Pacientes sendo tratados por medicações antiarritmicas da Classe IA (por ex. quinidina, procainamida) ou Classe III (por ex. amiodarona, sotalol).
Inibidores CYP3A4 A dose diária total recomendada de tolterodina para pacientes que estão utilizando, concomitantemente, inibidores potentes do CYP3A4, como antibióticos macrolídeos (eritromicina e claritromicina) ou agentes antifúngicos azlicos (cetoconazol, itraconazol e miconazol) de 2 mg (vide “Posologia – Uso com potentes inibidores do CYP3A4” e “Interações Medicamentosas:”).
Uso em Crianças
A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.
Uso durante a GravidezNão foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Portanto, Detrusitol deve ser utilizado durante a gravidez somente se os benefícios potenciais para a me justificarem o risco potencial para o feto.
Detrusitol É um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgio-dentista.
Uso durante a Lactação O uso de Detrusitol durante o período de lactação deve ser evitado, pois ainda não estão disponíveis dados sobre a excreção deste fármaco no leite materno.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar máquinas Uma vez que agentes antimuscarúnicos podem causar visão turva, vertigem, tontura ou sonolência, sintomas esses que podem interferir nas habilidades fsicas ou psquicas necessárias para a realização de tarefas potencialmente arriscadas como dirigir veículos e operar máquinas, recomenda-se cautela ao paciente que estiver sob tratamento com este medicamento.
É possível a Ocorrência de Interações farmacocinéticas com outros fármacos que sofram metabolização ou que inibam o citocromo P450 2D6 (CYP2D6) ou CYP3A4. O tratamento concomitante com fluoxetina não resulta em interação clinicamente significante.
O cetoconazol, um potente inibidor da CYP3A4, aumenta significativamente as concentrações plasmáticas de tolterodina quando co-administrado aos metabolizadores fracos (por ex.: pessoas sem a rota metabólica CYP2D6). Para pacientes que utilizam cetoconazol ou outros inibidores CYP3A4, a dose diária total recomendada é de 2 mg (vide “Posologia – Uso com potentes inibidores do CYP3A4” e “Advertências e Precauções – Inibidores CYP3A4”).
Os estudos clínicos realizados não demonstraram qualquer interação com varfarina ou anticoncepcionais orais (etinilestradiol/levonorgestrel) combinados.
Um estudo clínico com fármacos marcadores para as principais isoenzimas P450 não evidenciou qualquer inibição da atividade do CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2 pela tolterodina.
reações ADVERSAS
Detrusitol (tartarato de tolterodina) pode causar efeitos antimuscarúnicos leves a moderados, tais como boca seca, dispepsia e diminuição do lacrimejamento.
Ensaios clínicos: eventos adversos considerados potencialmente relacionados ao fármaco a partir de estudos da tolterodina são fornecidos abaixo:
Infecções e Infestações: bronquite. Sistema Imune: reações alérgicas.Psiquitrico: confusão.
Sistema Nervoso: tontura, dor de cabeça, sonolência.
Visão: visão anormal (incluindo acomodação anormal), olhos secos.
Ouvido e Labirinto: vertigem.
Vascular: pele ruborizada.
Gastrintestinal: boca seca, dor abdominal, constipação, dispepsia, flatulência, refluxo gastroesofágico.
Pele e Tecidos Subcutâneos: pele seca. Renal e Urinário: disria, retenção urinária. Geral: dor no peito, fadiga. Investigações: aumento de peso.
Os eventos adversos seguintes foram relatados durante a experiência Pós-comercialização: Sistema Imune: reações anafilactides. Psiquitrico: desorientação, alucinações. Sistema Nervoso: distúrbio de memria.
cardíaco: taquicardia, palpitações. Gastrintestinal: diarreia. Pele e Tecidos Subcutâneos: angioedema. Geral: edema perifrico.
Foram relatados casos de piora dos sintomas de demncia (por ex., confusão, desorientação, delírio) após o incio do tratamento com Detrusitol em pacientes tomando inibidores da colinesterase para o tratamento de demncia.
Modo de Usar:
Adultos (incluindo idosos)
A dose diária total de Detrusitol (tartarato de tolterodina) recomendada é de 4 mg. A dose de Detrusitol de 2 mg, 2 vezes ao dia. A dose diária total pode ser reduzida para 2 mg, baseada na tolerância individual.Uso em Pacientes com Insuficiência Renal A dose diária total recomendada de Detrusitol de 2 mg (por ex. comprimidos de 1 mg, 2 vezes ao dia) para pacientes com insuficiência renal (vide “Advertências e Precauções”).
Uso em Pacientes com Insuficiência hepática A dose diária total recomendada de Detrusitol de 2 mg (por ex. comprimidos de 1 mg, 2 vezes ao dia) para pacientes com insuficiência hepática (vide “Advertências e Precauções”).
Uso com Potentes Inibidores do CYP3A4 A dose diária total recomendada de Detrusitol de 2 mg (por ex. comprimidos de 1 mg, 2 vezes ao dia) para pacientes recebendo tratamento concomitante com cetoconazol ou outro potente inibidor do CYP3A4 (vide “Advertências e Precauções – Inibidores CYP3A4” e “Interações Medicamentosas:”).
após 6 meses, deve-se considerar a necessidade de se prolongar o tratamento.
Superdosagem:
A dose máxima de Detrusitol (tartarato de tolterodina) administrada a voluntários foi de 12,8 mg de tolterodina, como dose única. Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios de acomodação visual e dificuldades de micção.
Superdosagem com tolterodina pode potencialmente resultar em efeitos antimuscarúnicos centrais graves e devem ser tratados adequadamente.
No caso de superdosagem de tolterodina, medidas de suporte padro para gerenciar a prolongamento do intervalo QT devem ser adotadas (vide “Advertências e Precauções” e “Propriedades Farmacodinâmicas”).MS – 1.0216.0172 farmacêutico responsável: Jos Cludio Bumerad – CRF-SP no 43746 VENDA SOB PRESCRIção médica. Número de lote e data de validade: vide embalagem externa.
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