Princípio ativo : Cloridrato de donepezila
Apresentação :
Eranz 5 mg: Cartucho 28 comprimidos revestidos. Cada comprimido contém 5 mg de cloridrato de donepezila equivalente a 4,56 mg de donepezila.
Eranz 10 mg: Cartucho com 28 comprimidos revestidos. Cada comprimido contém 10 mg de cloridrato de donepezila equivalente a 9,12 mg de donepezila.
USO ADULTO composição:
Substância ativa: cloridrato de donepezila. Excipientes: lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, corante Opadry branco (para a concentração 5 mg) e Opadry amarelo (para a concentração 10 mg).
Informações ao paciênte 1. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Acredita-se que o Eranz exera sua ação terapêutica com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da quebra da mesma pela enzima acetilcolinesterase.
O tempo estimado para o incio da ação farmacológica do Eranz de cerca de 2 semanas após a administração oral, quando esperado que a concentração plasmática do Eranz alcance o estado de equilíbrio.
Indicação :
Eranz É um medicamento indicado para o tratamento da doença de Alzheimer.
QUANDO NO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Contra-IndicaçõesNão utilize Eranz se tiver conhecimento de hipersensibilidade ao cloridrato de donepezila, a derivados de piperidina ou a qualquer componente da formulação.
S:/Eranz/Bula/Eranz CCDS8v3 (CCDS8v1, s/ x7) 1 Julho/2011 CCDS-08 de 30/03/2011 CONFIDENCIAL
Advertências Anestesia: informe ao seu médico o uso de Eranz , pois este medicamento é um inibidor da
colinesterase e pode exacerbar o relaxamento muscular de alguns Anestésicos.
Condições Cardiovasculares: foram relatados episódios de desmaio durante o uso de Eranz , devido a efeitos cardíacos (por exemplo, diminuição da frequência cardíaca), principalmente para alguns pacientes com problemas cardíacos.
Condições Gastrintestinais: medicamentos da mesma classe de Eranz , os chamados colinomimáticos, podem promover o aumento da secreção cida gástrica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras (p.ex. pacientes com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas antiinflamatórias não esteroides).. Pode ocorrer diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos tém sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e tém se resolvido com o uso continuado de Eranz . Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no incio do tratamento e após o aumento da dose.
Condições Neurológicas: acredita-se que os colinomimáticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.
Condições Pulmonares: devido a suas ações colinomimáticas, Eranz deve ser prescrito com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.
Crianças
Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo de doença que ocorra em crianças.
Precauções Durante o tratamento com Eranz o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Não deve ser utilizado durante a gravidez e amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico ou cirurgio-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.
Interações Medicamentosas:
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.
O itraconazol, cetoconazol, a eritromicina, a fluoxetina e a quinidina, podem inibir o metabolismo da donepezila.
A rifampicina, a fenitona, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos de ação anticolinrgica, bloqueadores neuromusculares, agonistas colinrgicos e betabloqueadores.
Informe ao seu médico ou cirurgio-dentista se voc está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua Saúde.
Não tome álcool enquanto estiver usando Eranz , voc pode ter vrias reações indesejáveis.
A ingestão concomitante com alimento não tem influência sobre a taxa e a quantidade absorvida de Eranz .
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgio-dentista.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Informe ao médico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Modo de Usar :
Os comprimidos de Eranz 5 mg são brancos, redondos, biconvexos e apresentam o nmero 5 em uma das faces.
Os comprimidos de Eranz 10 mg são amarelos, redondos, biconvexos e apresentam o nmero 10 em uma das faces.
Modo de usar Eranz deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Posologia
Adultos/Idosos
O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 10 mg.
Tratamento de Manutenção
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinncia após a descontinuação repentina da terapia.
Comprometimento Renal e hepático
Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou insuficiência renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não significativamente alterada por essas condições.
Crianças
Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horrios, as doses e a duração do tratamento.
Eranz deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Eranz poderá ser tomado com ou sem alimentos.
No caso do esquecimento da dose diária de Eranz , não repita a dose. Não tome mais do que a dose diária prescrita pelo seu médico.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.
Em estudos clínicos os eventos adversos que mais comumente ocorreram (> 5% dos pacientes que utilizaram Eranz 10 mg/dia) foram: diarreia, cãibras, fadiga, acidentes, dores, cefaleia, náusea, vômitos e insônia e agressividade. Em menos que 5% dos pacientes ocorreram sncope e falta de apetite.
Tem havido relatos Pós-comercialização de alucinações, agitação, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal.
Informe seu médico sobre o aparecimento de qualquer reação desagradável durante o tratamento com Eranz .
O QUE FAZER SE ALGUM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA S VEZ?
No caso de ingestão, ou suspeita de ingestão, de uma grande quantidade de Eranz , procure imediatamente um médico ou um servio de Saúde mais próximo.
Sintomas da Superdosagem
A superdosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinrgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia (diminuição da frequência cardíaca), hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em bito se os mêsculos respiratérios forem envolvidos.
ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Conserve este medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30oC).
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
III) Informações Técnicas AOS PROFISSIONAIS DE Saúde 1. Características
FARMACOlógicAS DESCRIção
Eranz é um inibidor seletivo reversível da enzima acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no crebro. quimicamente conhecido como cloridrato de ()-2,3-diidro-5,6-dimetoxi-2-[[1-(fenilmetil)-4- piperidinil]metil]-1H-inden-1-ona. O cloridrato de donepezila É comumente mencionado na literatura farmacológica como E2020. Sua fórmula molecular C24H29NO3HCl e seu peso molecular 415,96. O cloridrato de donepezila é um Pó branco cristalino totalmente solvel em clorofrmio, solvel em água e em ácido acético glacial, muito pouco solvel em etanol e em acetonitrila e praticamente insolvel em acetato de etila e n-hexano.
S:/Eranz/Bula/Eranz CCDS8v3 (CCDS8v1, s/ x7) 4 Julho/2011 CCDS-08 de 30/03/2011 CONFIDENCIAL
FARMACOLOGIA clínica
As teorias atuais sobre a etiologia patológica dos sinais cognitivos e dos sintomas da doença de Alzheimer atribuem alguns deles a uma deficiência da neurotransmissão colinrgica. Acredita- se que o cloridrato de donepezila exera sua ação terapêutica incrementando a função colinrgica. Isto se dÉ com o aumento da concentração da acetilcolina através da inibição reversível da hidrlise pela acetilcolinesterase. Não há comprovação de que o donepezila mude o curso do processo de demncia subjacente.
FARMACOCInéticA clínica
Absorção
Os níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral dos comprimidos revestidos de 5 mg e 10 mg. As concentrações plasmáticas e a AUC aumentaram de forma proporcional dose. A meia-vida de distribuição terminal de aproximadamente 70 horas. Assim, a administração de doses únicas diárias múltiplas resulta em aproximação gradativa do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio é atingido em 2-3 semanas após o incio da terapia. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezila e a atividade farmacodinâmica relacionada mostram pouca variabilidade em relação ao decorrer do dia. Os alimentos não alteram a absorção do cloridrato de donepezila.
Distribuição
A donepezila apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas humanas de 95%. Em um estudo de equilíbrio de massa conduzido em homens voluntários saudveis, 240 h após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezila marcado com 14C, aproximadamente 28% do fármaco marcado permaneceu não-recuperado. Isso indica que a donepezila e/ou seus metabólitos podem persistir no organismo por mais de 10 dias.
Metabolismo e Excreção
A donepezila metabolizada pelo fgado e a via predominante de eliminação da donepezila inalterada e seus metabólitos renal, uma vez que 79% da dose recuperada foi encontrada na urina e os 21% restantes nas fezes. Além disso, o fármaco-me (donepezila) é o produto de eliminação predominante na urina. Os metabólitos mais importantes da donepezila são o M1 e o M2 (via O-desalquilação e hidroxilação), o M11 e o M12 (via glicuronidação do M1 e do M2, respectivamente), o M4 (via hidrlise) e o M6 (via N-oxidação). As concentrações plasmáticas da donepezila diminuram com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Sexo, raa e história de tabagismo não influenciaram de modo clinicamente significativo as concentrações plasmáticas da donepezila.
A farmacocinética da donepezila em pacientes com doença de Alzheimer foi bem próxima da observada em voluntários saudveis.
RESULTADOS DE eficácia
Doena de Alzheimer leve a moderadamente grave1, 2, 3, 4 Em pacientes com demncia de Alzheimer participantes de estudos clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg ou 10 mg de cloridrato de donepezila provocou a inibição no estado de equilíbrio da atividade da acetilcolinesterase (medida nas membranas dos eritrcitos) de 63,6% e 77,3%, respectivamente. Demonstrou-se que a inibição da acetilcolinesterase (AChE) em eritrcitos pela donepezila está correlacionada a alterações da ADAS-Cog, uma escala sensível que avalia alguns aspectos da cognição. O potencial da donepezila de alterar o curso da neuropatologia subjacente ainda não foi estudado.
Houve uma relação observada entre o peso corporal e a depuração. Ao longo da faixa de peso de 50 kg a 110 kg, a depuração aumentou de 7,77 L/h para 14,04 L/h, com um valor de 10 L/h para 70 kg individuais.
1. Integrated summary of efficacy (ISE). U.S. NDA 20-690; March 1996.
2. Rogers SL et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer disease: a 15 week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil Study Group. Arch Intern Med 1998; 158(9):1021-31.
3. Rogers SL et al. A 24 week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50(1):136-45.
4. Stern RG et al. A longitudinal study of Alzheimer’s disease: measurement, rate, and predictors of cognitive impairment. Am J Psychiatry 1994; 151(3):390-6.
Nos estudos clínicos com pacientes com doença de Alzheimer de grau leve a moderado, foi realizada uma análise ao final de 6 meses de tratamento com o cloridrato de donepezila usando uma combinação de três critérios de eficácia: a ADAS-Cog, a CIBIC+ (sigla em ingls para Impressão da Alteração com Base na Entrevista com o médico com Informação dos Dados pelo Cuidador — medida de desempenho global) e as Atividades Combinadas dos Domnios de Atividades diárias da Escala de Graduação da Demncia clínica — CDR (medida da capacidade de relacionamento na comunidade e em casa, hobbies e cuidado pessoal).
Os pacientes que atenderam aos critérios apresentados a seguir foram considerados respondedores ao tratamento. Resposta = Melhora da ADAS-Cog de, no mínimo, 4 pontos
Ausência de piora da CIBIC+ Ausência de piora das Atividades Combinadas dos Domnios de Atividades diárias da CDR *p<0,05; **p<0,01
O cloridrato de donepezila promoveu aumento dose-dependente estatisticamente significativo da porcentagem de pacientes considerados respondedores ao tratamento.
As porcentagens de pacientes randomizados que completaram o estudo foram: Placebo 80%, 5 mg/dia 85% e 10 mg/dia 68%. Tanto os pacientes designados para o grupo placebo como os para o grupo cloridrato de donepezila apresentaram uma ampla gama de respostas, mas os grupos com tratamento ativo apresentaram maior probabilidade de apresentar melhoras mais significativas.
Quanto distribuição de frequência de CIBIC + pontuações atingidas pelos pacientes designados para cada um dos três grupos de tratamento que completaram 24 semanas de tratamento, as diferenas médias entre o medicamento e o placebo nesses grupos de pacientes foram de 0,35 unidades e 0,39 unidades para 5 mg/dia e 10 mg/dia do cloridrato de donepezila, respectivamente. As diferenas foram estatisticamente significativas. Não houve diferena estatisticamente significativa entre os dois tratamentos ativos.
Doena de Alzheimer grave
Estudo sueco de 6 meses
A eficácia de Eranz no tratamento da doença de Alzheimer grave demonstrada pelos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido na Sucia (estudo de 6 meses) em pacientes com doença de Alzheimer provável ou possível, diagnosticado pelos critérios NINCDS-ADRDA e DSM-IV, MMSE: variação de 1-10. Duzentos e
Grupo de tratamento
% de Resposta
População ITT n=365
População de Avaliação n=352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo donepezila 5 mg 18%* 18%*
Grupo donepezila 10 mg 21%* 22%*
quarenta e oito (248) pacientes com doença de Alzheimer grave foram randomizados para Eranz ou placebo. Para os pacientes randomizados para Eranz , o tratamento foi iniciado com 5 mg uma vez ao dia durante 28 dias e depois houve aumento para 10 mg uma vez ao dia. No final do período de tratamento de 6 meses, 90,5% dos pacientes tratados com Eranz estavam recebendo a dose de 10 mg. A idade média dos pacientes era de 84,9 anos, com uma variação de 59 a 99. Aproximadamente 77% dos pacientes eram mulheres e 23% eram homens. Quase todos os pacientes eram caucasianos. A doença de Alzheimer provável foi diagnosticada na maioria dos pacientes (83,6% dos pacientes tratados com Eranz e 84,2% dos pacientes tratados com placebo).
Efeitos sobre o ADCS-ADL-grave: após 6 meses de tratamento, a diferena média nas classificações de alteração de ADCS-ADL-grave para pacientes tratados com Eranz , em comparação aos pacientes tratados com placebo, foi de 1,8 unidades. O tratamento com Eranz foi do ponto de vista estatéstico significativamente superior ao placebo, ou seja, o grupo de Eranz foi mais provável de mostrar uma diminuição menor ou uma melhora.
Estudo multinacional em pacientes com doença de Alzheimer grave
Um estudo multinacional, multicntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo-paralelo, de 24 semanas com pacientes com doença de Alzheimer grave também foi conduzido. Um total de 343 indivíduos foram randomizados, 176 com cloridrato de donepezila e 167 com placebo. Os pacientes receberam 5 mg/dia de cloridrato de donepezila (de liberação imediata) nas primeiras 6 semanas, seguida de 10 mg/dia de cloridrato de donepezila no restante da fase duplo-cego do estudo.
O cloridrato de donepezila foi do ponto de vista estatéstico significativamente superior ao placebo na pontuação SIB no parmetro para ambas as populações do ITT LOCF (diferena média do LS de 5,32 pontos; P=0,0001). No CIBIC-Plus, a diferena favoreceu o tratamento com cloridrato de donepezila, mas não atingiu significncia estatéstica (P=0,0905). Entretanto, após a queda do ponto 7 da escala para o ponto 3 (melhora, nenhuma mudança ou piora), houve diferenas estatisticamente significativas favorecendo o grupo de cloridrato de donepezila em relação ao grupo placebo para ambas as população do ITT LOCF (P=0,0156).
Indicação : Eranz é indicado para o tratamento sintomático da demncia de Alzheimer de intensidade leve, moderadamente grave e grave. O diagnóstico da demncia de Alzheimer deve ser realizado de acordo com guias aceitos, como DSM IV, ICD10.
Contra indicação :
Eranz está contra indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade ao cloridrato de
donepezila, derivados de piperidina ou qualquer excipiente usado na formulação.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAção DEPOIS DE ABERTO
Eranz deve ser administrado por via oral e deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30oC). 6. POSOLOGIA
Adultos/Idosos
O cloridrato de donepezila deve ser tomado por via oral, uma vez por dia. As doses clinicamente eficazes são 5 e 10 mg nos pacientes com doença leve a moderadamente grave. A dose de 10 mg é a dose clinicamente eficaz nos pacientes com doença moderadamente grave a grave. A dose inicial de 5 mg/dia e pode ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6 semanas. A dose diária máxima recomendada é de 10 mg.
Tratamento de Manutenção
O tratamento de manutenção pode ser mantido enquanto houver benefício terapêutico para o paciente.
Com a descontinuação do tratamento, observa-se diminuição gradativa dos efeitos benficos do cloridrato de donepezila. Não há evidências de efeito rebote ou de abstinncia após a descontinuação repentina da terapia.
Comprometimento Renal e hepático
Os pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou renal podem seguir um esquema posológico semelhante porque a depuração do cloridrato de donepezila não significativamente alterada por essas condições.
Crianças
Não existem estudos adequados e bem-controlados para documentar a segurança e a eficácia do cloridrato de donepezila em qualquer tipo da doença que ocorre em crianças.
Eranz deve ser tomado à noite, logo antes de deitar. Eranz poderá ser tomado com ou sem alimentos.
A dose Eranz não deve ser duplicada caso o paciente esquea uma dose. 7. AdvertênciaS
Anestesia: Eranz , como um inibidor da colinesterase, pode exacerbar o relaxamento muscular tipo succinilcolina durante anestesia. Condições Cardiovasculares: Devido a sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotúnicos sobre a frequência cardíaca (p.ex., bradicardia). O potencial desta ação pode ser particularmente importante em pacientes com alteração do n sinoatrial ou outras de condução cardíaca supraventricular, como bloqueio sinoatrial e atrioventricular. Episódios de sncope foram relatados em associações com o uso de Eranz .
Condições Gastrintestinais: através de sua ação primria, os inibidores da colinesterase podem aumentar a secreção cida gástrica devido ao aumento da atividade colinrgica. Portanto, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sintomas de sangramento gastrintestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com maior risco de desenvolver úlceras, p.ex. aqueles com história de doença ulcerosa ou recebendo drogas anti- inflamatórias não esteroides concomitantes.. Estudos clínicos de Eranz em doses de 5 mg/dia a 10 mg/dia não demonstraram aumento, em relação ao placebo, na Incidência de doença ulcerosa péptica ou sangramento gastrintestinal.
Eranz , como consequncia previsível de suas propriedades farmacológicas, pode produzir diarreia, náusea e vômito. Esses efeitos, quando ocorrem, aparecem com mais frequência na dose de 10 mg/dia do que na dose de 5 mg/dia. Na maioria dos casos, esses efeitos tém sido leves e transitórios, algumas vezes durando de 1 a 3 semanas, e tém se resolvido com o uso continuado de Eranz . Os pacientes devem ser cuidadosamente observados no incio do tratamento e após o aumento da dose.
Condições Neurológicas: Acredita-se que os colinomimáticos tenham um certo potencial para causar convulsões generalizadas. Entretanto, tal situação pode ser também uma manifestação da doença de Alzheimer.
Condições Pulmonares: Devido a suas ações colinomimáticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado a pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.
Efeitos sobre a Capacidade de Dirigir veículos e Operar máquinas
A demncia de Alzheimer pode causar comprometimento do desempenho da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Além disso, o cloridrato de donepezila pode causar fadiga, tontura e cãibras musculares, principalmente ao iniciar ou aumentar a dose..
Gravidez: Os estudos de teratologia conduzidos em ratas prenhes nas doses até cerca de 35 vezes a dose humana (com base no peso corPóreo) e em coelhas prenhes nas doses até aproximadamente 22 vezes a dose humana máxima aprovada (23 mg/dia) não revelaram evidências de potencial teratogúnico. No entanto, em um estudo no qual ratas prenhes receberam aproximadamente 22 vezes a dose humana do Dia 17 da gestação ao Dia 20 Pós-parto, houve pequeno aumento de natimortos e pequena diminuição da sobrevida dos filhotes até o Dia 4 Pós- parto. Não foi observado efeito na dose seguinte mais baixa testada, aproximadamente 6.5 vezes a dose humana.
Não há estudos adequados ou bem-controlados em mulheres grávidas. O cloridrato de donepezila deve ser usado durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais ao feto.
Lactação: Não se sabe se o cloridrato de donepezila excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres lactantes.
Categoria de risco na gravidez: C Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgio-dentista.
USO EM IDOSOS, crianças E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso geritrico: Não foram feitos estudos farmacocinéticos formais para avaliar as diferenas eventuais na farmacocinética de Eranz com relação idade. Entretanto, as concentrações sanguíneas médias de Eranz medidas durante o tratamento com a droga em pacientes idosos portadores da doença de Alzheimer são comparveis quelas observadas em jovens voluntários saudveis.
Uso pediátrico: Não existem estudos adequados e bem controlados para documentar a segurança e a eficácia de Eranz em qualquer tipo de doença ocorrendo em crianças.
Interações Medicamentosas:
Deve-se evitar a administração do cloridrato de donepezila concomitantemente a outros inibidores da colinesterase.
O cloridrato de donepezila e seus metabólitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina, digoxina, tioridazina, risperidona e sertralina em humanos. O metabolismo do cloridrato de donepezila não é alterado pela administração concomitante de digoxina, cimetidina, tioridazina, risperidona e sertralina. Em um estudo em pacientes com doença de Parkinson que recebem tratamento ideal com L-dopa/carbidopa, a administração do cloridrato de donepezila por 21 dias não teve efeitos sobre os níveis sanguíneos da L-dopa ou da carbidopa. Nesse estudo, não foram observados efeitos sobre a atividade motora. Os estudos in vitro demonstraram que a isoenzima 3A4 do citocromo P450 e, em menor grau, a 2D6 estão envolvidas no metabolismo da donepezila. Os estudos de interação medicamentosa realizados in vitro demonstram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores conhecidos da CYP3A4 e da CYP2D6, respectivamente, inibem o metabolismo da donepezila. Portanto, esses e outros inibidores da CYP3A4, como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores da CYP2D6, como a fluoxetina, poderiam inibir o metabolismo da donepezila. Em um estudo em voluntários saudveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias da donepezila em cerca de 30%. Esses aumentos são menores que os provocados pelo cetoconazol para outros agentes que utilizam a mesma via da CYP3A4. a administração da donepezila não tem efeito sobre a farmacocinética do cetoconazol.
Os indutores enzimáticos, como a rifampicina, a fenitona, a carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezila. Como a magnitude do efeito inibitério ou indutor ainda desconhecida, essas associações medicamentosas devem ser usadas com cautela. O cloridrato de donepezila tem potencial para interferir com medicamentos com ação anticolinrgica. também há potencial para atividade sinrgica com o tratamento concomitante com medicamentos como a succinilcolina e outros bloqueadores neuromusculares, mas um estudo in vitro demonstrou que o cloridrato de donepezila apresenta efeitos mínimos sobre a hidrlise da succinilcolina.
também existe potencial para ação sinrgica com agonistas colinrgicos ou betabloqueadores que apresentam efeitos sobre a condução cardíaca.
10. reaçõesADVERSASAMEDICAMENTOS
Estudos clínicos
Doena de Alzheimer leve a moderadamente grave
Os eventos adversos mais comuns (Incidência > 5% e o dobro da frequência com o placebo nos pacientes que receberam 10 mg/dia) foram diarreia, cãibras musculares, fadiga, náusea, vômitos e insônia (Tabela 1).
Os outros eventos adversos comuns (Incidência > 5% e > placebo) foram cefaleia, dor, acidente, resfriado comum, distúrbios abdominais e tontura.
Foram observados casos de sncope, bradicardia, bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular.
Não foram observadas anormalidades relevantes nos valores laboratoriais associados ao tratamento, com exceção dos pequenos aumentos das concentrações séricas de creatinina quinase muscular.
Tabela 1. Eventos Adversos Relatados nos Estudos clínicos Controlados em no mínimo 2% dos Pacientes com Doença de Alzheimer leve a moderadamente grave em Uso de cloridrato de donepezila e com frequência Mais Alta que no Grupo Placebo.
S:/Eranz/Bula/Eranz CCDS8v3 (CCDS8v1, s/ x7) 10 Julho/2011 CCDS-08 de 30/03/2011 CONFIDENCIAL
SISTEMA CORPóREO / EVENTO ADVERSO
donepezila (n=747)
Placebo (n=355)
Porcentagem de Pacientes com Algum Efeito Adverso 74% 72%
Corpo como um todo
cefaleia 10% 9%
Dor, Vários locais 9% 8%
Acidente 7% 6%
Fadiga 5% 3%
Sistema Cardiovascular
Sncope 2% 1%
Sistema Digestivo
Nusea 11% 6%
diarreia 10% 5%
vômitos 5% 3%
Anorexia 4% 2%
Sistema mêsculo-Esqueltico
cãibras 6% 2%
Sistema Nervoso
insônia 9% 6%
Tontura 8% 6%
Sintomas Psiquitricos
Sonhos Anormais 3% 0%
Doença de Alzheimer grave
Os eventos adversos mais comuns (Incidência > 5% e o dobro da frequência com o placebo) foram diarreia, náusea e agressão (Tabela 2).
Tabela 2. Eventos Adversos Relatados nos Estudos clínicos Controlados em no mínimo 5% dos Pacientes com Doença de Alzheimer grave em Uso de cloridrato de donepezila e com frequência Mais Alta que no Grupo Placebo.
Experiência Pós-Comercialização
Tem havido relatos Pós-comercialização de alucinações, agitação, comportamento agressivo, convulsão, hepatite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e hemorragia gastrintestinal.
11. SUPERDOSE
Dados de Estudos em Animais
As doses letais medianas estimadas ou a dose letal do cloridrato de donepezila após a administração de uma dose única oral em camundongos, ratos e ces de 45, 32 e 15 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 98, 70 e 33 vezes a dose humana recomendada máxima de 23 mg por dia. Foram observados em animais sinais de estémulo colinrgico relacionados dose que incluram movimento espontneo reduzido, posição ventral, marcha cambaleante, lacrimejamento, convulsões clínicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação, tremores e diminuição da temperatura da superfcie corPórea.
Sintomas da Superdosagem
A superdosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinrgica caracterizada por náusea grave, vômitos, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Existe a possibilidade de aumento da fraqueza muscular, que pode resultar em bito se os mêsculos respiratérios forem envolvidos.
Tratamento
Como em qualquer caso de superdosagem, medidas gerais de suporte devem ser adotadas. Os anticolinrgicos tercirios, como a atropina, podem ser eficazes na superdosagem com o cloridrato de donepezila. Não se sabe se o cloridrato de donepezila e/ou seus metabólitos podem ser removidos por dilise (hemodilise, dilise peritoneal ou hemofiltração).
12. ARMAZENAGEM
Conservar o medicamento em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).
SISTEMA CORPóREO / EVENTO ADVERSO
donepezila (n=573, 477 randomizados para 10 mg, 96 randomizados para 5 mg) (%)
Placebo (n=465) (%)
Nmero total de Pacientes com Um Efeito Adverso (todas as causalidades) 80,8 74,0
diarreia 10,3 4,1
Queda 10,1 8,8
Infecção do trato urinário 8,2 7,1
Nasofaringite 8,2 6,2
vômito 7,5 3,9
Agitação 6,3 6,5
Nusea 5,6 2,6
cefaleia 5,1 3,0
Agressão 5,1 2,4
IV) DIZERES LEGAIS
MS – 1.2110.0106 Farm. Resp.: Edina S. M. Nakamura CRF- SP n 9258
Laboratório
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Endereço: Rua Alexandre Dumas, 1860 – Santo Amaro, São Paulo – SP, 04717-904
Telefone:(11) 5185-8500
SAC: 08000 175934