Princípio ativo : Cloridrato de epirrubicina
Apresentação : Farmorubicina* CS solução injetável estáril 2 mg/ml em embalagem contendo 1 frasco- ampola plástico (Cytosafe, CS) de 5 ml (10 mg), 25 ml (50 mg) ou 100 ml (200 mg).
composição:
Cada ml de Farmorubicina* CS contém 2 mg de cloridrato de epirrubicina.
Excipientes: cloreto de sódio, água para injetíveis, ácido clordrico 0,5 M (para ajuste de pH).
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto de uso restrito a hospitais ou ambulatérios especializados, com emprego específico em vrias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As Informações ao paciênte serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada sob refrigeração (entre 2 e 8oC). Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
O prazo de validade de Farmorubicina* CS acondicionado em frascos-ampola de plástico é indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
O contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagens abundantes com água e sabão ou solução de bicarbonato de sódio. Evitar abrasão da pele com escovas durante a lavagem. Em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a Pólpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por pelo menos 15 minutos. Procure, então, avaliação médica (vide “Posologia – Medidas de proteção”).
PARTE III
Informações Técnicas
Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) é apresentada na forma de solução injetável pronta para uso e pode ser administrada por via intravenosa ou intravesical.
Propriedades Farmacodinâmicas
A epirrubicina É um agente citotxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em vrias funções bioquímicas e biológicas das células eucariticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado.
Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no Núcleo. A epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anis planos entre os pares de bases nucleotdeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucleicos (DNA e RNA) e da síntese proteica. Além disso, essa intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciria do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. A epirrubicina também esta envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente txicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultardestes ou outros mecanismos possveis.
In vitro, a epirrubicina citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primrias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atémicos, incluindo tumores de mama.
Estudos clínicos
Terapia Adjuvante de Pacientes com Cncer de Mama Inicial
Dois estudos randomizados, multicntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com cncer de mama com ndulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres pré-menoPóusicas e peri-menoPóusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pr e Pós- menoPóusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegveis deveriam apresentar ≥ 4 ndulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 ndulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrgenos e progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegveis para nenhum dos estudos.
A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primrio dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para Ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou bito relacionado doença. As pacientes com cncer de mama contralateral, com segunda malignidade primria ou bito por outras causas que não fossem o cncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos.
Tabela 1. Esquemas terapêuticos Utilizados nos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Cncer de Mama Precoce
1 Em mulheres submetidas a lumpectomia, a radioterapia na mama deveria ser administrada após o trmino da quimioterapia do estudo. 2 As pacientes também receberam antibioticoterapia profiltica com trimetoprima-sulfametoxazol ou fluorquinolona durante o período da quimioterapia.
3 Todas as mulheres deveriam receber radioterapia na mama após o trmino da quimioterapia.
No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 ndulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam ≥ 4 ndulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram Pós-menopausas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 ndulos positivos e 80% das pacientes apresentavam ≥ 4 linfonodos envolvidos. As Características demogrficas e do tumor foram bem-balanceadas entre os braos de tratamento de cada estudo.
Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A
Grupos de Tratamento
Agente
Esquema
CEF-120 (total, 6 ciclos)2 n=356
ciclofosfamida epirrubicina fluoruracila
75 mg/m2 VO, dias 1-14, a cada 28 dias 60mg/m2 IV,dias1&8,acada28dias 500 mg/m2 IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias
CMF (total, 6 ciclos) n=360
ciclofosfamida metotrexato fluoruracila
100 mg/m2 VO, dias 1-14, a cada 28 dias 40mg/m2 IV,dias1&8,acada28dias 600 mg/m2 IV, dias 1 & 8, a cada 28 dias
GFEA-053 n=565
FEC-100 (total, 6 ciclos) n=276
fluoruracila epirrubicina ciclofosfamida
500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias 100 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias 500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias
FEC-50 (total, 6 ciclos) n=289 tamoxifeno 30 mg/dia x 3 anos, mulheres Pós- menoPóusicas, qualquer status de receptor
fluoruracila epirrubicina ciclofosfamida
500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias 50 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias 500 mg/m2 IV, dia 1, a cada 21 dias
SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logrank nãoestratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos.
No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos.
Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento mdio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2.
Embora os estudos não tenham poder estatéstico para análise de subgrupos, no Estudo MA- 5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 ndulos como nas mulheres com > 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres pré- menoPóusicas como nas Pós-menopausas tratadas com FEC-100 comparado com FEC- 50.
Tabela 2. Resultados de eficácia dos Estudos de Fase 3 de Pacientes com Cncer de Mama Precoce*
Estudo MA-5
Estudo GFEA-05
CEF-120 n = 356
CMF n = 360
FEC-100 n = 276
FEC-50 n = 289
SLR em 5 anos (%)
62 53 65 52
Razo de Risco†
0,76 0,68
IC 95% bi-caudal
(0,60, 0,96)
(0,52, 0,89)
Teste logrank estratificado **
(p = 0,013)
(p = 0,007)
SG em 5 anos (%)
77 70 76 65
Razo de Risco†
0,71 0,69
IC 95% bi-caudal
(0,52, 0,98)
(0,51, 0,92)
Teste logrank estratificado**
(p = 0,043) (p nãoestratificado = 0,13)
(p = 0,007)
SLR em 10 anos (%)
51 44 49 43
Razo de Risco†
0,78 0,78
IC 95% bi-caudal
(0,63, 0,95)
(0,62, 0,99)
Teste logrank estratificado**
(p = 0,017) (p nãoestratificado = 0,023)
(p = 0,040) (p não estratificado = 0,09)
SG em 10 anos (%)
61 57 56 50
Razo de Risco†
0,82 0,75
IC 95% bi-caudal
(0,65, 1,04)
(0,58, 0,96)
Teste logrank estratificado**
(p = 0,100) (p nãoestratificado = 0,18)
(p = 0,023) (p nãoestratificado = 0,039)
* Com base nas estimativas de Kaplan-Meier ** As pacientes do estudo MA-5 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 ndulos positivos), tipo de cirurgia inicial (lumpectomia versus mastectomia), e por status do receptor hormonal (ER ou PR positivo ≥( 10 fmol), ambos negativos (< 10 fmol), ou status desconhecido). As pacientes do estudo GFEA-05 foram estratificadas por status nodal (1-3, 4-10, e > 10 ndulos positivos).
† Razo de Risco: CMF:CEF-120 no MA-5, FEC-50:FEC-100 no GEA-05.
As curvas de Kaplan-Meier para Sobrevida Livre de Recidiva e Sobrevida Global do Estudo MA-5 são mostradas nas Figuras 1 e 2 e as do Estudo GFEA-05 são apresentadas nas Figuras 3 e 4.
fcs07 6 26/07/2011
Figura 1. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo MA-5
epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Anos
CEF —– CMF
Probabilidade
Figura 2. Sobrevida Global no Estudo MA-5
epirrubicina – CTN 068103-999 – 10 anos FU Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Anos
CEF —– CMF
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Probabilidade
Figura 3. Sobrevida Livre de Recidiva no Estudo GFEA-05
epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU Sobrevida Livre de Recidiva – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Anos
FEC 50 —– FEC 100
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Probabilidade
Figura 4. Sobrevida Global no Estudo GFEA-05
epirrubicina – GFEA-05 – 10 anos FU Sobrevida Global – Curvas de Kaplan-Meier por Tratamento (População ITT)
Anos
FEC 50 —– FEC 100
Veja Tabela 2 para estatésticas das análises de 5 e 10 anos.
função cardíaca
Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores slidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem ICC clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700 mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do cncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de desenvolvimento de ICC na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina.
Probabilidade
Fi
Fuirgau5ra. R5.isRcioscdoedICeCICeCme9m149414P4aPciaecnitensteTsraTtaradtasdacsomcoempierrpuirbriucbinicaina
g
Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com cncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de ICC foi comparvel ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes.
Leucemia secundária
Uma análise de 7110 pacientes que receberam terapia adjuvante com epirrubicina nos estudos clínicos controlados como um componente de esquemas poli-quimioterpicos para cncer de mama precoce, demonstrou um risco cumulativo de leucemia mieloide aguda secundária ou síndrome mielodisplsica (LMA/SMD) de cerca de 0,27% (IC 95% aproximado, 0,14-0,40) em 3 anos, 0,46% (IC 95% aproximado, 0,28-0,65) em 5 anos e 0,55% (IC 95% aproximado, 0,33-0,78) em 8 anos. O risco de desenvolvimento de LMA/SMD aumentou com o aumento das doses cumulativas de epirrubicina conforme mostra a Figura 6.
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Dose Cumulativa de epirrubicina (mg/m2)
Figura 6. Risco de LMA/SMD em 7110 Pacientes Tratadas com epirrubicina
Dose Cumulativa de Epirrubicina (mg/m2)
Probabilidade
As taxas de LMA/SMD aumentaram com a dose de epirrubicina por ciclo, e por acmulo de dose. Por exemplo, no2 estudo MA-5, em pacientes que receberam doses intensivas de epirrubicina (120 mg/m ), a Incidência de LMA/SMD foi de 1,1% em 5 anos sem casos adicionais observados durante o segundo período de 5 anos (anos 6-10) do período de acompanhamento.
A probabilidade cumulativa de desenvolvimento de LMA/SMD mostrou ser particularmente aumentada em pacientes que receberam mais do que a dose cumulativa máxima recomendada de epirrubicina (720 mg/m2) ou ciclofosfamida (6.300 mg/m2), conforme demonstrado na Tabela 3.
Tabela 3. Probabilidade cumulativa de LMA/SMD em relação s doses cumulativas de epirrubicina e ciclofosfamida
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical factvel; a passagem da epirrubicina para a circulação sistémica por essa via de Administração mínima.
A farmacocinética de epirrubicina linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m2 e o clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de Administração.
Distribuição
Após a administração intravenosa (IV), a epirrubicina rápida e amplamente distribuda nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefólica em quantidades detectveis. A taxa de ligação da epirrubicina s proteínas plasmáticas, predominantemente é albumina, de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemcias;
Anos a partir do Incio do Tratamento
Probabilidade Cumulativa de Desenvolvimento de LMA/SMD % (IC 95%)
Dose Cumulativa de ciclofosfamida ≤ 6.300 mg/m2
Dose Cumulativa de ciclofosfamida > 6.300 mg/m2
Dose Cumulativa de epirrubicina ≤ 720 mg/m2 n=4760
Dose Cumulativa de epirrubicina > 720 mg/m2 n=111
Dose Cumulativa de epirrubicina ≤ 720 mg/m2 n=890
Dose Cumulativa de epirrubicina > 720 mg/m2 n=261
3 0,12 (0,01-0,22)
0,00 (0,00-0,00)
0,12 (0,00-0,37)
4,37 (1,69-7,05)
5 0,25 (0,08-0,42)
2,38 (0,00-6,99)
0,31 (0,00-0,75)
4,97 (2,06-7,87)
8 0,37 (0,13-0,61)
2,38 (0,00-6,99)
0,31 (0,00-0,75)
4,97 (2,06-7,87)
as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.
Metabolismo
A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fgado Além de ser metabolizada por outros rgos e células, incluindo as hemcias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais:
(1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol; (2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurúnico; (3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e (4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um dcimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos.
Do ponto de vista metabólico, a 4’-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida.
Excreção
Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/m2 seguem um padro decrescente triexponencial, com uma fase terminal lenta (t1/2 γ) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol semelhante da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min.
A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanão de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento.
Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência hepática
A epirrubicina eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearance reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores slidos foram classificadas em 3 grupos.
Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina2normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m . As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25
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mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2. A mediana do clearance plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”).
Insuficiência Renal
Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina sérica ≥ 5 mg/dL (vide “Posologia” e “Advertências e Precauções”). Pacientes submetidas dilise não foram estudadas.
Dados de segurança pré-clínicos
A epirrubicina mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.
Indicação : Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica significativa em vrias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama, linfomas malignos, sarcomas de partes moles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, cncer do Póncreas, carcinoma do reto-sigmoide, carcinoma da regio crvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano e leucemias.
Farmorubicina* CS por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ) e na profilaxia das recidivas após ressecção transuretral.
Contra indicação :
Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) É contraindicada a pacientes que apresentam hipersensibilidade epirrubicina ou a qualquer outro componente da fórmula, outras antraciclinas ou antracenedionas.
Farmorubicina* CS também É contraindicada nas seguintes situações:
Uso intravenoso
Mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotxicos anteriores, presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática grave, histrico atual ou anterior de arritmias graves ou miocardiopatia, infarto do miocárdio recente, tratamentos prvios com doses cumulativas máximas de epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas (vide “Advertências e Precauções”), gravidez e lactação.
Uso intravesical
Infecções no trato urinário, inflamação da bexiga, hematéria, problemas de cateterização.
Advertências e Precauções
Gerais
Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica.
O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no incio do tratamento de Vários parâmetros laboratoriais bem como da função cardíaca. Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotxicos prvios antes de iniciar o tratamento com epirrubicina.
Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (≥ 90 mg/m2a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes queles vistos com doses padro (< 90 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite / mucosite podeaumentar. O tratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possveis complicações clínicas devido a mielossupressão profunda.
Durante cada ciclo do tratamento os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e frequentemente.
função cardíaca
O risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoces (agudos) e tardios.
Eventos precoces
Cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina* CS consiste principalmente em taquicardia sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T não especfica. T ambm foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importncia clínica e não são geralmente considerados na descontinuação do tratamento da Farmorubicina* CS.
Eventos tardios
Cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com Farmorubicina* CS ou 2 a 3 meses após o trmino do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou anos após o trmino do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais ou sintomas de Insuficiência cardíaca Congestiva (ICC) como dispneia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por ICC mais grave por cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco.
O risco de desenvolvimento de ICC aumenta rapidamente com o aumento da dose cumulativa total em excesso de 900 mg/m2 de epirrubicina; esta dose só deve ser excedida com extrema cautela (vide “Propriedades Farmacodinâmicas – Estudos clínicos”).
A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco de Ocorrência de ICC grave. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de tratamento. Alterações no traado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P, depressão do segmento ST ou incio de arritmias, são geralmente Indicaçõesde toxicidade aguda, porêm transitéria (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas Indicaçõespara a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem QRS e o prolongamento, Além dos limites normais do intervalo sistlico, são frequentemente associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma (ECO) ou por angiografia com radionucleotdeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da FEVE estiver disponível, este parmetro pode ser utilizado como indicador da função cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor de FEVE basal normal (≥ 50%), redução absoluta ≥ 10% ou declnio abaixo do nível limite de 50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias, deve ser cuidadosamente avaliada. O risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido radioterapia anterior ou concomitante rea pericárdica mediastinal, em pacientes tratados anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histrico anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente cardiotxicos deve ser levada em consideração.
O monitoramento da função cardíaca deve ser particularmente rigoroso em pacientes em recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. Entretanto, a cardiotoxicidade com epirrubicina pode ocorrer com baixas doses cumulativas se houver ou não fatores de risco cardíacos.
provável que a toxicidade da epirrubicina e outras antraciclinas e antracenedionas seja aditivo.
Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular ativa ou latente, antecedente ou concomitante com radioterapia da rea mediastinal / pericárdica, terapia prvia com outras antraciclinas ou antracedionas, e uso concomitante com outras drogas com habilidade de suprimir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotxicos a menos que o paciente tenha sua função cardíaca estreitamente monitorada. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotxicos, especialmente aqueles com longa meia- vida, como o trastuzumabe, podem também estar sob um risco aumentado de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe de aproximadamente 28,5 dias e pode persistir na circulação por até 24 semanas. Por isso, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 24 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumabe quando possível. Se antraciclinas são utilizadas após este período, um cuidadoso monitoramento da função cardíaca recomendado.
O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca provocada pelo medicamento, parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitlicos, diuréticos, vasodilatadores perifricos, dieta com baixo teor de sal e repouso.
Toxicidade Hematológica
A exemplo do que ocorre com outros agentes citotxicos, a epirrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Farmorubicina* CS, incluindo contagem dos glbulos brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir, na maioria dos casos, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequncias clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque sptico, hemorragia, hiPóxia tecidual ou morte.
Leucemia secundária
Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo a Farmorubicina* CS. A leucemia secundária mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de laténcia de 1 a 3 anos (vide “Propriedades farmacodinâmicas – Estudos clínicos”).
Gastrintestinal
A epirrubicina emetigênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no incio do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para ulcerações na mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso na terceira semana de terapia.
função hepática
A principal via de eliminação da Farmorubicina* CS é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com Farmorubicina* CS. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide “Posologia” e “Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Populações Especiais”).
Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Farmorubicina* CS (vide “ Contra Indicações ”).
função Renal
A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose necessário em pacientes com creatinina sérica > 5 mg/dL (vide “Posologia”).
Efeitos no Local de Injeção
Flebosclerose pode resultar da injeção do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infuses repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de Administração recomendados, pode minimizar o risco de flebite/ tromboflebite no local de injeção (vide “Posologia”).
Extravasamento
O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação , celulite grave) e necrose. Para minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja adequadamente lavada após a administração do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre, após verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração IV de Farmorubicina* CS, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
Outros
Assim como ocorre com outros agentes citotxicos, tromboflebite e fenmenos tromboemblicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina.
síndrome da Lise Tumoral
A epirrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplsicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). níveis séricos de ácido rico, potássio, fosfato de cálcio e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenmeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral.
Efeitos Imunossupressores / Aumento da Suscetibilidade a Infecções
a administração de vacinas “vivas” ou vacinas “vivas-atenuadas” em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterapêuticos incluindo, Farmorubicina*CS, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com uma vacina “viva” deve ser evitada em pacientes recebendo epirrubicina. Vacinas “mortas” ou “inativadas” podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída.
A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplsicas. Isso deve ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses.
A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de se iniciar esquemas intensivos de alta dose.
A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada urina por um ou dois dias após a administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados caso isso ocorra.
Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração
Via Intravesical
A administração de Farmorubicina* CS pode produzir sintomas de cistite química (tais como, disria, poliria, noctúria, estrangria, hematéria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. necessária atenção especial para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).
Gravidez e Lactação
Vide “Dados de segurança pré-clínica”.
Prejuzo na Fertilidade
A Farmorubicina* CS pode induzir dano cromossmico em espermatozoides humanos. Homens submetidos a tratamento com Farmorubicina* CS devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.
A Farmorubicina* CS pode causar amenorreia ou menopausa prematura em mulheres pré- menoPóusicas.
Uso durante a Gravidez
Mulheres em idade frtil devem ser alertadas para não engravidarem durante o tratamento e devem usar métodos contraceptivos efetivos.
Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto.
Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina* CS deve ser utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto.
Farmorubicina* CS É um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Uso durante a Lactação
Não se sabe se a epirrubicina excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos, incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas srias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse fármaco.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar máquinas
O efeito da Farmorubicina* CS na habilidade de dirigir e operar máquinas ainda não foi sistematicamente avaliado.
Interações Medicamentosas:
Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) utilizada, principalmente, em combinação com outros fármacos citotxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide “Advertências e Precauções”). O uso de Farmorubicina* CS em combinação quimioterpica com outros fármacos potencialmente cardiotxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento.
A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fgado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide “Advertências e Precauções”).
A cimetidina aumentou a rea sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina* CS.
Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são txicos nem ativos. a administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antes do taxano.
reações ADVERSAS
Estudos clínicos
Foram feitos muitos estudos clínicos com Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina), administrada convencionalmente e em altas doses em diferentes indicações. estão listadas a seguir reações adversas srias relatadas durante os estudos:
Infecções e infestações: infecções. Neoplasma benigno e maligno: leucemia linfoctica e mielogênica agudas. distúrbios sanguíneo e linfático: anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia. Ditrbios metabólico e nutricional: anorexia. distúrbios oculares: conjuntivite/queratite. distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia ventricular, bloqueio AV, bloqueio de ramo, bradicardia. distúrbios vasculares: ondas de calor, tromboembolismo. distúrbios gastrintestinais: náusea/vômito, mucosite/estomatite, diarreia. distúrbios da pele e tecido subcutâneo: alopecia, toxicidade local, rash/coceira, alterações na pele. distúrbios do sistema reprodutivo e mamrios: amenorreia.
Distbios gerais e condições no local da administração: mal estar/astenia, febre. Laboratoriais: reduções assintomáticas na fração da ejeção ventricular, alteração no nível da transaminase.
Experiência Pós-Comercialização
Infecções e infestações: sepse, pneumonia distúrbios do istema imunológico: anafilaxia. metabólico e nutricional: desidratação, hiperuricemia. distúrbios vasculares: choque, hemorragia, embolia arterial, flebite, tromboflebite . distúrbios respiratérios, torxicos e do mediastino: embolia pulmonar. distúrbios gastrintestinais: erosões, ulcerações, sensação de dor ou queimação, sangramento, hiperpigmentação da mucosa oral. distúrbios da pele e tecido subcutâneo: eritema, rubor, hiperpigmentação da pele e unhas, fotossensibilidade, hipersensibilidade da pele irradiada (radiation-recall reaction), urticária. distúrbios renais e urinários: coloração avermelhada da urina por 1 a 2 dias após a administração. distúrbios gerais e condições no local da administração: febre, calafrios. Injária envenenamento e complicações dos procedimentos: cistite química (após Administração intravesical).
Modo de Usar :
A Farmorubicina* CS (cloridrato de epirrubicina) É um fármaco citotxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical mostrou-se benfica no tratamento de cncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral (vide “Advertências e Precauções – Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração”).
Farmorubicina* CS não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou intratecal.
Administração intravenosa (IV)
Normalmente, a dose calculada com base na rea de superfcie corPórea (mg/m2). A dose total de Farmorubicina* CS por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com o uso, dentro de um esquema de tratamento específico (por exemplo, administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (por exemplo, no tratamento de cncer de pulmo, a epirrubicina também utilizada em doses mais altas que as convencionais).
A epirrubicina deve ser administrada através de catéter de uma infusão intravenosa correndo livremente (solução fisiológica 0,9% ou solução de glicose 5%). Para minimizar o risco de trombose ou extravasamento perivenoso, os períodos de infusão usuais variam entre 3 e 20 minutos dependendo da dose e volume da solução de infusão. Não se recomenda uma injeção direta devido ao risco de extravasamento, o qual pode ocorrer mesmo na presença de retorno adequado de sangue mediante aspiração com a agulha (vide “Advertências e Precauções”).
Regime de Dose Inicial Padro
Como agente único, a dose inicial padro recomendada de Farmorubicina* CS, por ciclo em adultos 60 a 120 mg/m2 da rea de superfcie corPórea. A dose inicial padro recomendada de Farmorubicina* CS quando usada como componente da terapia adjuvante em pacientes com cncer de mama ndulo-axilar positivo 100 a 120 mg/m2. A dose total inicial padro por ciclo deve ser administrada como dose única ou dividida em 2 a 3 dias sucessivos. Sob condições de cura normal da toxicidade fármaco-induzida (particularmente depressão da medula óssea e estomatite), cada tratamento do ciclo pode ser repetido a cada 3 a 4 semanas. Se Farmorubicina* CS for utilizada em combinação com outros medicamentos citotxicos com toxicidade potencialmente somatérias, a dose recomendada por ciclo deve ser reduzida adequadamente.
Regime de Altas Doses Iniciais
Elevadas doses de Farmorubicina* CS podem ser utilizadas no tratamento do cncer de mama e de pulmo. Como agente único a dose recomendada por ciclo em adultos de até 135 mg/m2 e deve ser administrada no primeiro dia ou em doses divididas nos dias 1, 2, 3, a cada 3 a 4 semanas. Na terapia combinada, a dose máxima recomendada de incio de até 120 mg/m2 e deve ser administrada no dia 1, a cada 3 ou 4 semanas.
Modificação da Dose
Disfunção Renal
Embora nenhuma recomendação especfica de dosagem possa ser feita baseada nos dados limitados disponíveis de pacientes com insuficiência renal, doses iniciais mais baixas devem ser consideradas em pacientes com insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dL).
Disfunção hepática
Como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida para evitar aumento da toxicidade geral. Normalmente, as diretrizes utilizadas para redução da dose na função hepática comprometida são baseadas nos níveis de bilirrubina sérica e da TGO conforme segue:
Outras Populações Especiais
Doses iniciais baixas ou longos intervalos entre os ciclos devem ser considerados para pacientes obesos pré-tratados ou para pacientes com infiltração neoplsica da medula óssea (vide “Advertências e Precauções”). O regime e dose inicial padro é utilizado para pacientes idosos.
Administração intravesical
A Farmorubicina* CS deve ser instilada usando um catéter e o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora. Durante a instilação, o paciente deve ser rotacionado para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical da Pólvis. Para evitar diluição
Bilirrubina entre 1,2 a 3 mg/dL ou TGO 2 a 4 vezes o limite superior da normalidade:
metade da dose inicial recomendada
Bilirrubina > 3 mg/dL ou TGO > 4 vezes o limite superior da normalidade:
um quarto da dose inicial recomendada
indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação. O paciente deve ser instruído a urinar no final da instilação. Administração intravesical não é apropriada para o tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na camada muscular da parede da bexiga.
Carcinoma Superficial da Bexiga
Instilação única
recomendada uma instilação única de 80 a 100 mg imediatamente após a ressecção transuretral (RTU).
Ciclo de 4 a 8 Semanas Seguida por Instilação Mensal
Recomendam-se instilações semanais de 50 mg (em 25-50 ml de solução salina) por 8 semanas iniciando-se 2 a 7 dias após a RTU . No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 mg Os pacientes podem receber administrações semanais de 50 mg por 4 semanas, seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose.
Farmorubicina* RD deve ser usada dentro de 24 horas após a primeira perfuração da tampa de borracha. Descarte qualquer solução não usada.
Incompatibilidades
Farmorubicina* CS não deve ser misturada com outros fármacos. O contato com qualquer outra solução de pH alcalino deve ser evitado, pois isso resultar em hidrlise da epirrubicina.
Farmorubicina* CS não deve ser misturada com heparina devido à incompatibilidade química que pode resultar em precipitação quando os fármacos estão em determinada proporção.
Farmorubicina* CS pode ser utilizada em associação com outros agentes antitumorais, mas não se recomenda que seja misturada com outros fármacos na mesma seringa (vide “Interações Medicamentosas:”).
Medidas de proteção
As seguintes recomendações de proteção devem ser seguidas devido à natureza tóxica dessa substância:
– o pessoal deve ser treinado quanto às boas prticas para manipulação; – as profissionais grávidas não devem trabalhar com esse medicamento;
– o pessoal que manipula Farmorubicina* CS deve utilizar vesturio de proteção: culos, avental, luvas e mêscaras descartveis;
– todos os itens utilizados para reconstituição, Administração ou limpeza, incluindo as luvas, devem ser colocados em sacos de lixo descartveis, de alto risco, para incineração em temperatura elevada;
– derramamento ou vazamento deve ser tratado com solução de hipoclorito de sódio diluda (solução a 1%), de preferência por imersão, e depois com água;
– todos os materiais de limpeza devem ser descartados conforme indicado anteriormente;
– o contato acidental com a pele deve ser tratado imediatamente com lavagem abundante com água e sabão, ou solução de bicarbonato de sódio, mas não se deve esfregar a pele com escovas. Nestes casos, deve-se procurar cuidados médicos;
– em caso de contato com o(s) olho(s), segure e mantenha levantada a Pólpebra do(s) olho(s) afetado(s) e lave com jato de água em quantidade abundante por, pelo menos, 15 minutos; procure, então, avaliação médica;
– sempre lave as mos após a remoção das luvas.
Superdosagem :
Superdosagem aguda com epirrubicina resultar em mielossupressão grave (principalmente leucopenia e trombocitopenia), efeitos txicos gastrintestinais (principalmente mucosite) e complicações cardíacas agudas.
Pode-se esperar que doses únicas muito altas de epirrubicina causem degeneração miocrdica aguda dentro de 24 horas e mielossupressão grave dentro de 10 a 14 dias. O tratamento deve ter como objetivo a proteção do paciente durante este período e deve utilizar medidas como transfuses sanguíneas e isolamento reverso. Insuficiência cardíaca tardia tem sido observada com antraciclinas até 6 meses após a superdosagem.
Os pacientes devem ser observados atentamente e, caso surjam sinais de insuficiência cardíaca, devem ser tratados com os esquemas convencionais.
fcs07 23 26/07/2011
PARTE IV
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