rincípio ativo : Bacilo de Calmette–Guérin

Apresentação : Pó liofilizado para instilação.
– Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 81 mg de liofilizado + 1 frasco-ampola contendo 3 ml de diluente.
– Cartucho com 3 frascos-ampola contendo 27 mg de liofilizado + 3 frascos-ampola contendo 1 ml de diluente.

Via de Administração:

Este medicamento só pode ser administrado por instilação intravesical.

USO ADULTO Composição:

Para a Apresentação :

de 1 frasco de liofilizado + 1 frasco de diluente:

Bacilo de Calmette–Guérin………………………….81 mg(pesoseco)

Glutamatomonossódico……………………………..150

Diluente: Cloretodesódio……………………………………….25,5

Fosfato ácido dissódico ………………………………. 7,5

Fosfato diácido de sódio……………………………… 1,7

Polisorbato80………………………………………….0,75

Águaparainjeção…………………………….q.s.p. 3,0

Para a Apresentação :

de 3 frascos de liofilizado + 3 BacilodeCalmette–Guérin………………………….27

Glutamato monossódico ………………………………. 50

Diluente: Cloretodesódio…………………………………………8,5

Fosfato ácido dissódico ………………………………. 2,5

Fosfatodiácidodesódio…………………………….0,58

Polisorbato80………………………………………….0,25

Águaparainjeção…………………………….q.s.p. 1,0

Indicações:

ImmuCyst
é uma preparação liofilizada proveniente do cultivo da cepa Connaught do Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), derivada de uma cepa atenuada do bacilo da tuberculose bovina, Mycobacterium bovis. Este ingrediente ativo (BCG) é o mesmo utilizado para imunização contra a tuberculose. Os bacilos apresentam-se liofilizados e são viáveis após a reconstituição. Quando colocado no meio de cultura, o progenitor de cada colônia é denominado de Unidade Formadora de Colônia (UFC). Cada UFC é composta de, no mínimo, um bacilo viável e pode compreender vários bacilos, dos quais muitos são viáveis ou não. No momento de liberação do lote final, o produto reconstituído (3 ml) contém de 6,6 a 19,2 x 108 UFC por dose e, quando usado antes da data de expiração indicada no rótulo, contém no mínimo 1,8 x 108 UFC.

ImmuCyst
promove uma reação granulomatosa aguda e subaguda com infiltração histiocítica e leucocítica no urotélio e na lâmina própria da bexiga urinária. Os efeitos inflamatórios locais são associados com a eliminação ou redução das lesões cancerosas superficiais da bexiga urinária.

O exato mecanismo de ação de ImmuCyst
é desconhecido, mas seus efeitos anti-tumor parecem ser linfócito-T-dependente.

Resultados de eficácia

Estudo clínicos comprovam a efetividade de ImmuCyst para pacientes com câncer de bexiga nos estágios de carcinoma “in-situ” (CIS), Ta e T1, incluindo dois estudos controlados, randomizados e multicentricos.

No primeiro, ImmuCyst foi comparado à cloridrato de doxorubicina entre pacientes com carcinoma “in-situ” e/ou tumores papilares recorrentes. ImmuCyst foi administrado intravesicalmente uma vez por semana durante 6 semanas, com uma única instilação adicional aos 3, 6, 12, 18 e 24 meses após o início do tratamento (total de 11 instilações). Doxorubicina foi administrada uma vez por semana durante 5 semanas, com o adicional de 11 administrações mensais. Para pacientes com CIS, a razão de resposta completa, isto é, biopsia e citologia de urina negativos, em 6 meses do início do tratamento foi de 70% com ImmuCyst versus 34% com doxorubicina (p<0,001). A probabilidade de ser “livre da doença”, isto é, não ter evidência de câncer de bexiga, após 5 anos foi de 45% e 18, respectivamente (p<0,001 por modelo de regressão de risco proporcional). E entre os respondedores completos, o tempo médio para o tratamento de falhas foi de 39 meses versus 5,1 meses, respectivamente. Entre os pacientes com tumores papilares (Ta e T1) sem CIS, a probabilidade de ser “livre da doença” após 5 anos foi de 37% com ImmuCyst versus 17% com doxirubicina (p=0,015 por modelo de regressão de risco proporcional).

No segundo estudo controlado multicêntrico, dois regimes de tratamento de ImmuCyst foram comparados entre pacientes similares ao primeiro estudo. Uma indução única de 6 semanas (total de 6 instilações) fio comparado a um regime mais intenso que consistia de: um tratamento de indução semanal durante 6 semanas, uma pausa de 6 semanas, outro tratamento semana por 3 semanas e então uma terapia de manutenção com uma instilação semanal por 3 semanas após 6 meses do início do tratamento de indução, e então, a cada 6 meses até compeltar 36 meses (total de 27 instilações). Comparando os regimes sem e com manutenção, foram encontrados os seguintes resultados: entre os pacientes com CIS, a razão de resposta completa, definida como ausência de sinais de malignidade no trato urinário aos 3 e 6 meses após a primeira instilação, foi de 87% no grupe da manutenção versus 73% no grupo sem manutenção (p=0,016). O tempo de recorrência foi aumentado significativamente entre os pacientes com manutenção (p<0,0001); no grupo com manutenção, o tempo de recorrência aumentou significativamente tanto para os pacientes

com CIS (p=0,04) como para os pacientes com tumores papilares mas sem CIS (p<0,0001). Finalmente, a sobrevivência no geral foi significativamente melhor no grupo com manutenção (p=0,04).

Indicações

ImmuCyst
é indicado para uso intravesical no tratamento e profilaxia do carcinoma “in-situ” primário ou recorrente da bexiga urinária; para a profilaxia pós resseção transuretral de estágios primário ou recorrente de tumores papilares Ta e/ou T1, ou qualquer outra combinação, independente de tratamentos intravesicais realizados anteriormente.

ImmuCyst não é indicado como agente imunizante para a prevenção de tuberculose.

4. Contra-Indicações

ImmuCyst
não deve se aplicado em pacientes com resseção transuretral ou cateterização traumática da bexiga (com sangramento) recentes; em pacientes recebendo tratamento imunossupressivo ou com sistema imunológico deficiente; em pacientes com tuberculose ativa; em pacientes com evidência atual ou passada de reação sistêmica ao BCG; em pacientes com febre, a menos que sua causa tenha sido determinada e avaliada e em pacientes com infecção urinária bacteriana, até sua total remissão.

5. Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

O produto ImmuCyst
e o diluente devem ser armazenados entre +2oC e +8oC e protegidos da luz.

O produto, tanto liofilizado como reconstituído, não pode ser exposto à luz solar direta ou indireta.

Restringir a exposição à luz artificial ao mínimo necessário.

“Não remover as rolhas de borracha dos frascos.”

“Manusear o produto como potencialmente infetante.”

Reconstituir e diluir imediatamente antes do uso, utilizando técnica asséptica em fluxo laminar. Utilizar luvas e outros equipamentos de proteção individual. ImmuCyst
só pode ser diluído com o diluente fornecido para garantir a dispersão adequada dos microrganismos.

Para a Apresentação : de 1 frasco:

Aplicar um chumaço de algodão estéril umedecido com anti-séptico à superfície da tampa de borracha dos frascos de diluente e de ImmuCyst
. Com auxilio de uma seringa de 5 ml e agulha estéril, aspirar para dentro da seringa 0,9 ml de ar. Furar o centro da rolha do frasco de diluente com a agulha, inverter o frasco e injetar vagarosamente o ar contido na seringa. Aspirar 3 ml do diluente mantendo a ponta da agulha submersa no líquido. Retirar a agulha do frasco.

Usado a mesma seringa e agulha furar a rolha do frasco contendo o liofilizado. Segurar o frasco na posição vertical e puxar o êmbolo da seringa de modo a criar um vácuo suave no frasco. Soltar o êmbolo e permitir que o vácuo empurre o diluente da seringa para dentro do frasco. Após a passagem de todo diluente retire a agulha do frasco.

Misturar o frasco suavemente até a formação de uma suspensão finamente dispersa. Em seguida, diluir o material reconstituído adicionando 50 ml de solução fisiológica estéril isenta de conservantes.

Para a Apresentação : de 3 frascos:

Aplicar um chumaço de algodão estéril umedecido com anti-séptico à superfície da tampa de borracha dos 3 frascos de diluente e dos 3 frascos do ImmuCyst
. Com auxilio de uma seringa de 5 ml e agulha estéril, aspirar para dentro da seringa 0,9 ml de ar. Furar o centro da rolha do frasco de diluente com a agulha, inverter o frasco e injetar vagarosamente o ar contido na seringa. Aspirar 1 ml do diluente mantendo a ponta da agulha submersa no líquido. Retirar a agulha do frasco.

Usado a mesma seringa e agulha furar a rolha do frasco contendo o liofilizado. Segurar o frasco na posição vertical e puxar o êmbolo da seringa de modo a criar um vácuo suave no frasco. Soltar o êmbolo e permitir que o vácuo empurre o diluente da seringa para dentro do frasco. Após a passagem de todo diluente retire a agulha do frasco.

Misturar o frasco suavemente até a formação de uma suspensão finamente dispersa. Repetir o mesmo procedimento com os outros 2 frascos. A mesma agulha e seringa pode ser utilizada para reconstituir o conteúdo dos 3 frascos. Retirar o conteúdo reconstituído dos 3 frascos utilizando a mesma seringa. Em seguida, diluir o material reconstituído dos 3 frascos adicionando 50 ml de solução fisiológica estéril isenta de conservantes.

O produto deve ser aplicado de preferência logo após sua reconstituição. Se isto não for possível, utilizá-lo em até 2 horas. Evitar a exposição do produto à luz solar direta ou indireta. A exposição à luz artificial deve se restringir ao mínimo necessário.

Após o uso todos os equipamentos devem ser esterilizados e/ou descartados adequadamente como materiais infectantes.

Posologia

Uma dose de ImmuCyst
consiste da instilação intravesical de 81 mg de BCG. Esta dose é preparada pela reconstituição do frasco liofilizado com diluente fornecido. No caso da Apresentação : de 1 frasco, reconstitui-se o conteúdo liofilizado com 3 ml do diluente. No caso da Apresentação : de 3 frascos, reconstitui-se o conteúdo liofilizado de cada frasco com 1 ml do diluente e depois de homogeneizados, mistura-se o conteúdo dos 3 frascos reconstituídos. O(s) frasco(s) de BCG reconstituído(s) é (são) diluído(s) em 50 ml de solução fisiológica estéril isenta de conservantes, para um volume total de aplicação de 53 ml.

A aplicação é realizada pela inserção de um catéter uretral na bexiga em condições assépticas. A bexiga é esvaziada e os 53 ml da suspensão de ImmuCyst
são instilados vagarosamente por gravidade. Em seguida o catéter é retirado.

Durante a primeira hora após a instilação o paciente deve permanecer deitado por 15 minutos em cada uma das seguintes posições: de bruços, de costas, do lado esquerdo e do lado direito. Após este tempo o paciente pode se levantar, mas deve reter a urina por mais uma hora. Ao final de 2 horas o paciente deve eliminar a urina na posição sentada, por razões de biosegurança. Os pacientes devem ser orientados a manter hidratação adequada.

Estudos clínicos realizados com ImmuCyst
incluiram uma inoculação percutânea com cada dose intravesical, entretanto alguns estudos sugeriram que não há beneficio adicional com a administração sistêmica de BCG. Mais precisamente, o BCG só deve ser aplicado intravesicalmente. Entretanto se o médico desejar aplicar doses sistêmicas, uma porção 0,1 ml da dose de 53 ml, pode fazê-lo por via intradérmica. Se ocorrerem reações severas, como ulceração no local de aplicação ou linfadenite regional, o tratamento intradérmico deve ser interrompido.

Esquema de tratamento:

O tratamento intravesical da bexiga urinária deve ser iniciado 7 a 14 dias após a biopsia ou ressecção transuretral e consiste das fases de indução e manutenção. A fase de indução consiste de 6 aplicações semanais de ImmuCyst
. A fase de manutenção é realizada após uma pausa de 6 semanas e consiste em outra série de instilações intravesicais em dose

única, ministradas novamente por 1 a 3 semanas. Estudos clínicos demonstraram que 3 instilações semanais aumentam consideravelmente o índice de resposta de 73% para 87% após 6 meses, quando comparado com nenhum tratamento adicional aos 3 meses.

7. Advertências

Antes da administração do medicamento, devem ser tomadas todas as precauções no sentido de prevenir o aparecimento de reações adversas. Isto inclui a revisão do histórico médico do paciente em relação a uma possível sensibilidade aos componentes do medicamento e estado de saúde atual.

ImmuCyst
não deve ser manuseado por pessoas com histórico de imunodeficiência.

O tratamento com ImmuCyst
pode induzir a uma sensibilidade à proteína purificada derivada da tuberculina (PPD) o que poderia interferir em futuras interpretações do teste tuberculínico no diagnóstico de infecção suspeita por micobactéria. A determinação de reatividade ao PPD deve ser conduzida antes da administração de ImmuCyst .

Este medicamento só pode ser administrado por instilação intravesical. Deve-se tomar cuidado ao aplicar o medicamento para não introduzir contaminantes no trato genitourinário. Todo material utilizado deve ser estéril e descartável para cada paciente com o intuito de evitar a transmissão de hepatite e outras doenças infecto-contagiosas entre os indivíduos. Após o uso descartar todo o material utilizado com os mesmos cuidados dispensados ao lixo infectante.

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica.

ImmuCyst não é recomendado como tratamento profilático após resseções transuretrais de estágio tumor papilar TaG1 a menos que haja grande risco de recorrência do tumor.

Durante a tomada de decisão pelo tratamento com ImmuCyst de pacientes com pequena capacidade na bexiga, deve ser considerado o risco de contratura da bexiga.

Infecções por BCG de aneurismas e dispositivos prostéticos (incluindo enxertos arteriais, aparelhos cardíacos e juntas artificiais) foram relatadas após a instilação intravesical de BCG. O risco de infecções ectópicas por BCG não foi determinado, mas é considerado muito pequeno. Os benefícios da terapia com BCG devem ser cuidadosamente avaliados frente à possibilidade de infecção ectópica por BCG em pacientes com aneurismas arteriais ou dispositivos prostéticos de qualquer tipo.

Se ocorrer uma infecção bacteriana do trato urinário durante o tratamento com ImmuCyst , as instilações com ImmuCyst devem ser suspensas até a remissão total da infecção bacteriana do trato urinário por dois motivos: (1) a combinação de uma infecção do trato urinário e uma cistite induzida pelo BCG pode levar a eventos adversos mais graves no trato genitourinário e (2) o bacilo BCG é sensível a uma grande variedade de antibióticos, portanto, a administração de antimicrobianos pode diminuir a eficácia de ImmuCyst . De maneira semelhante, pacientes sob terapia antimicrobiana por outras infecções devem ser avaliados no caso de haver diminuição da eficácia de ImmuCyst .

Reação alérgica aguda foi relatada muito raramente após a injeção intradérmica da vacina BCG para a prevenção da tuberculose e, portanto, deve ser levada em consideração quando da administração intravesical de ImmuCyst .

8. Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Crianças:
A segurança e a efetividade em crianças não foi estabelecida.

Pacientes Idosos:
Os pacientes idosos podem ser tratados com ImmuCyst
seguindo o mesmo esquema de

aplicações de pacientes adultos.

Uso na Gravidez e Lactação:

Não foram realizados estudos de reprodução animal com ImmuCyst . também não se sabe se ImmuCyst pode causar algum problema no feto quando administrado em gestantes ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. ImmuCyst pode ser administrado em gestantes apenas em casos de extrema necessidade. Deve-se advertir as pacientes para não engravidar durante o tratamento.

Não se sabe se ImmuCyst pode ser excretado no leite humano. É recomendado a descontinuação da amamentação se a mãe necessitar de tratamento com ImmuCyst , pois muitos medicamentos são excretados no leite humano e por causa do potencial de reações adversas graves de ImmuCyst em crianças sendo amamentadas.

9. Interações Medicamentosas:

O uso concomitante de ImmuCyst
com medicamentos depressores da medula óssea, imunossupressores ou durante o tratamento radioterápico não é indicado porque a resposta imunológica pode estar prejudicada e também porque pode aumentar o risco de disseminação sistêmica do BCG.

10. Reações adversas

a administração de ImmuCyst provoca uma resposta inflamatória na bexiga urinária e tem sido associada a febre transitória, hematúria, aumento na frequência urinária e desúria. Estas reações podem indicar que o tratamento está provocando os efeitos desejáveis, entretanto, deve-se ficar alerta para a intensidade e duração dos sintomas. Sintomas de irritabilidade na bexiga são relatados por aproximadamente 50% dos pacientes que recebem ImmuCyst e, normalmente, começam de 4 a 6 horas após a instilação e duram de 24 a 72 horas. As reações adversas irritativas ocorrem geralmente após a terceira instilação e tendem a aumentar em gravidade após cada administração. O mecanismo de ação das reações adversas irritativas não foi estudado, mas é muito consistente com um mecanismo imunológico. Não existe evidência de que a redução da dose ou a terapia com drogas antituberculose possam prevenir ou reduzir os sintomas irritativos de ImmuCyst .

As reações adversas que ocorreram entre os pacientes que receberam ImmuCyst durante os estudos clínicos dos Estados Unidos da América, SWOG 2816 e SWOG 8507, estão listados nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1: Estudo SWOG 8216 – Reações adversas (n = 127)

Reações adversas	% de pacientes (graduação > 3)	Reações adversas	% de pacientes (graduação > 3)
Desúria frequência urinária Mal estar Hematúria Febre Calafrios Cistite	52% (4%) 40% (2%) 40% (2%) 39% (7%) 28% (3%) 34% (3%) 29% (0%)	Náuseas/vômitos Anorexia Toxicidade renal (NOS) Dor na genitália Artralgia/mialgia Incontinência urinária Câimbras/dor	16% (0%) 11% (0%) 10% (2%) 10% (0%) 7% (1%) 6% (0%) 6% (0%)