Princípio ativo : folinato de cálcio
Apresentação : Legifol* CS solução injetável 10 mg/ml em embalagem contendo 10 ampolas de 5 ml (50 mg).
Indicação : Legifol* CS (folinato de cálcio) é indicado para reduzir a toxicidade e como antídoto após terapia com antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato (resgate com ácido folúnico, “rescue”); em casos de eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental de antagonistas do ácido fólico.
Legifol* CS também indicado no tratamento da anemia megaloblstica devido à deficiência de folatos, quando a terapia oral não é adequada.
Legifol* CS pode também ser utilizado em terapia combinada com 5-fluoruracila (5-FU) para aumentar a eficácia desse fármaco no tratamento paliativo de pacientes portadores de carcinoma colorretal avançado.
USO injetável POR VIA INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSA
USO ADULTO E pediátrico
composição:
Cada ml de Legifol* CS solução injetável contém folinato de cálcio equivalente a 10 mg de ácido folúnico.
Excipientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódioa e água para injetíveis. a = para ajuste de pH
USO RESTRITO A HOSPITAIS
Este produto de uso restrito a hospitais ou ambulatérios especializados para redução da toxicidade e como antídoto após terapia com antagonistas do ácido fólico, tratamento de anemia megaloblstica e tratamento paliativo de carcinoma colorretal avançado (vide “indicações”) e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As Informações ao paciênte serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.
Legifol* CS (folinato de cálcio) deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8oC), protegido da luz. Não congelar. As soluções de ácido folúnico são estáveis em glicose a 5% infusão intravenosa e em cloreto de sódio 0,9% infusão intravenosa por 24 horas, quando armazenadas a temperaturas entre 2 e 8°C. O medicamento de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.
O prazo de validade é indicado na embalagem externa do produto. Não use medicamento com o prazo de validade vencido, pode ser perigoso para a Saúde.
Este produto somente deve ser utilizado sob expressa recomendação médica.
Informações Técnicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O ácido folúnico é o derivado 5-formil do ácido tetraidrofólico (THF), a forma ativa do ácido fólico. O ácido folúnico participa como co-fator em muitas reações metabólicas, incluindo a síntese de purina e pirimidina e a conversão de aminoácidos. O ácido folúnico é utilizado em terapia citotóxica como um antídoto para os antagonistas do ácido fólico (tais como o metotrexato) que bloqueiam a conversão do ácido fólico para tetraidrofolato por ligação enzima diidrofolato-redutase.
Legifol* CS (folinato de cálcio) é uma solução estáril, isotúnica, sem conservantes.
Propriedades Farmacocinéticas
após sua administração, o ácido folúnico entra no “pool” orgânico geral de folatos reduzidos.
Foi relatado que, após Administração intravenosa e intramuscular, os picos séricos de folatos reduzidos totais são atingidos em média dentro de 10 e 52 minutos, respectivamente. Os picos séricos de 5-formil-THF são atingidos em 10 e 28 minutos, respectivamente. A redução nos níveis do fármaco inalterado coincide com o aparecimento do metabólito ativo 5-metil-THF, a principal forma circulante do fármaco. Os níveis séricos máximos são observados 1,5 e 2,8 horas após a administração intravenosa e intramuscular, respectivamente. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais de 6,2 horas. O folinato se concentra no líquido cerebrospinal, embora a distribuição ocorra em todos os tecidos orgânicos. Os folatos são excretados na urina.
Contra indicação :
Legifol* CS (folinato de cálcio) É contra indicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade ao folinato de cálcio ou a qualquer componente da fórmula.
Legifol* CS não deve ser utilizado no tratamento de anemia perniciosa ou outras anemias megaloblsticas secundárias deficiência de vitamina B12. Pode ocorrer remissão hematológica, enquanto continuam a progredir as manifestações neurológicas.
Advertências e Precauções
Legifol* CS apenas deve ser utilizado com antagonistas do ácido fólico (como metotrexato) ou fluoropirimidinas (como a fluoruracila) sob a supervisão de médicos experientes em quimioterapia antineoplsica.
Legifol* CS (folinato de cálcio) não deve ser administrado simultaneamente com um antagonista do ácido fólico (como o metotrexato), a fim de se reduzir ou evitar a toxicidade clínica; Além disso, o efeito teraPóutico do antagonista pode ser anulado.
A eficácia do Legifol* CS em antagonizar a toxicidade induzida por superdosagem acidental de metotrexato diminui medida em que aumenta o período de tempo entre a administração desses dois fármacos. Portanto, Legifol* CS deve ser administrado o mais rapidamente possível após o metotrexato. A dose tima e a duração do tratamento com Legifol* CS devem ser determinadas através da monitoração dos níveis séricos de metotrexato.
No caso de situações que levem a uma eliminação diminuída de metotrexato, o tratamento com Legifol* CS deve ser prolongado, ou as doses aumentadas. O ácido folúnico aumenta a toxicidade do 5-fluoruracila (vide “Interações Medicamentosas:”).
Convulsões e/ou sncope tém sido reportadas raramente em pacientes recebendo folinato de cálcio, usualmente em associação com fluoropirimidina e mais comumente com metstases no Sistema Nervoso Central.
após a terapia com antagonistas do ácido fólico, preferível a administração parenteral de ácido folúnico via oral, se existir a possibilidade de que o paciente vomite e não absorva o fármaco.
Legifol* CS não tem efeito sobre a toxicidade não hematológica do metotrexato, tal como a nefrotoxicidade resultante da ação ou da precipitação do fármaco ou seus metabólitos nos rins.
Recomendam-se cuidados especiais quando do tratamento de carcinoma colorretal em pacientes idosos ou debilitados, pois esses pacientes podem ter um risco aumentado de toxicidade grave. Pacientes tratados em conjunto com Legifol* CS e fluoruracila (5-FU) devem fazer hemograma completo com contagem diferencial de leuccitos e plaquetas antes de cada tratamento. Durante os dois primeiros ciclos de Administração, o hemograma completo com contagem diferencial de leuccitos e plaquetas deve ser repetido semanalmente e, em seguida, uma vez a cada ciclo, para se prevenir que a contagem de leuccitos caia a um nível extremamente baixo. Testes de função hepática e eletrôlitos devem ser realizados antes de cada tratamento para os primeiros três ciclos e, em seguida, imediatamente antes de cada ciclo. As doses de 5-FU devem ser modificadas da seguinte maneira, com base nos sinais de toxicidade grave: com quadro de diarreia e/ou estomatite moderada, nível mínimo de 1.000-1.900 leuccitos/mm3 e nível mínimo de 25.000-75.000 plaquetas/mm3, reduzir a dose de 5-FU em 20%; quadro grave de diarreia e/ou estomatite, com nível mínimo de leuccitos inferior a 1.000/mm3 e nível mínimo de plaquetas inferior a 25.000/mm3, reduzir a dose de 5-FU em 30%. Se não ocorrerem sinais de toxicidade, a dose de 5-FU pode ser aumentada em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que o nmero de leuccitos atinja 4.000/mm3 e o de plaquetas 130.000/mm3. Se esses níveis não forem atingidos em duas semanas, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes devem ser acompanhados através de exame físico antes de cada ciclo, inclusive com os exames radiológicos apropriados, sempre que necessário. O tratamento deve ser descontinuado no caso de se evidenciar progressão tumoral.
Uso durante a Gravidez
O folinato de cálcio foi administrado a um grande nmero de mulheres grávidas e mulheres com potencial de amamentação sem que se tenha observado qualquer aumento comprovado na frequência de malformações ou outros efeitos nocivos diretos ou indiretos no feto. Entretanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Recomenda-se, portanto, que o produto seja administrado a mulheres grávidas apenas se estritamente necessário.
Uso durante a Lactação
desconhecido se o ácido folúnico excretado no leite materno. Portanto, como regra geral, devem-se exercer cuidados especiais quando do uso do produto por mães que estejam amamentando.
O ácido folúnico pode aumentar a toxicidade das fluoropirimidinas, como a do 5-fluoruracila (5-FU). Foram relatadas mortes devido a enterocolite grave, diarreia e desidratação em pacientes idosos recebendo fluoruracila e ácido folúnico. Em alguns pacientes relatou-se a Ocorrência de granulocitopenia e febre concomitantemente. Quando os dois produtos são administrados em conjunto no tratamento paliativo do carcinoma colorretal avançado, a dose de fluoruracila deve ser menor do que aquela usualmente administrada. Embora a toxicidade observada em pacientes tratados com a combinação de ácido folúnico seguida da administração de fluoruracila seja quantitativamente semelhante quela observada em pacientes tratados apenas com 5-FU, a toxicidade gastrintestinal (em especial estomatite e diarreia) é observada com maior frequência e pode ser até mais grave e mais prolongada, em pacientes tratados com a combinação. A terapia combinada ácido folúnico/5-FU não deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem sintomas de toxicidade gastrintestinal de qualquer gravidade, até que esses sintomas desapaream completamente. Pacientes com diarreia devem ser monitorados cuidadosamente, uma vez que pode ocorrer rapidamente deterioração clínica que pode, inclusive, levar à morte. Pacientes idosos e/ou debilitados apresentam riscos maiores de toxicidade gastrintestinal.
No caso de Administração intratecal de metotrexato como terapia local concomitantemente com ácido folúnico, a presença do metabólito tetraidrofolato, que se difunde rapidamente no líquido cefalorraquidiano, pode reduzir o efeito antineoplásico do metotrexato.
O uso de altas doses de ácido fólico pode antagonizar os efeitos antiepilpticos do fenobarbital, fenitona e da primidona e aumentar a frequência de convulsões em crianças sucetíveis.
Incompatibilidades
Pode ocorrer formação de precipitado quando o produto é administrado imediatamente depois ou na mesma infusão de droperidol injetível. Existe incompatibilidade também com foscarnete injetível.
reações ADVERSAS
são raras as reações adversas associadas ao ácido folúnico, embora tenha sido relatada pirexia após Administração parenteral, bem como sensibilização alérgica, incluindo reações anafilactides e urticária, após Administração parenteral ou oral. Relataram-se náuseas e vômitos com o uso de doses muito altas de ácido folúnico.
Em terapia combinada com fluoruracila, a toxicidade desse é aumentada pelo ácido folúnico. As manifestações mais comuns são estomatite, diarreia e leucopenia, que podem ser dose- limitantes. Em pacientes com diarreia, pode ocorrer uma rápida deterioração clínica que pode levar a bito.
Modo de Usar :
Legifol* CS (folinato de cálcio) pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.
O folinato de cálcio não deve ser administrado por via intratecal. No caso de via intravenosa, não se deve administrar mais que 160 mg de folinato de cálcio por minuto, devido ao conteúdo de cálcio da solução.
Quando for necessária a infusão intravenosa, o folinato de cálcio deve ser diludo em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9%, ambos em água para injetíveis. As soluções resultantes diludas de folinato de cálcio em glicose 5% ou cloreto de sódio 0,9% são estáveis por 24 horas quando armazenadas entre 2-8°C. Para evitar risco de contaminação microbiana, a infusão deve ser iniciada logo após a preparação.
Soluções reconstituídas para administração parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partculas e descoloração antes da administração desde que o recipiente assim o permita. Não utilize as soluções se elas estiverem turvas ou contiverem partculas em suspensão.
“Resgate” com ácido folúnico após terapia com alta dose de metotrexato
Os esquemas posológicos com o ácido folúnico variam de acordo com a dose de metotrexato administrada e se a eliminação de metotrexato está prejudicada.
Considerando-se uma dose de metotrexato de 12-15 g/m2, administrada por infusão intravenosa em 4 horas, o ácido folúnico deve ser utilizado na dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas, num total de 10 doses. A terapia de resgate geralmente se inicia 24 horas após o incio da administração do metotrexato. Os níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados pelo menos uma vez ao dia e ajustada a dose de ácido folúnico.
Pacientes que apresentam eliminação diminuída inicial do metotrexato são sucetíveis ao desenvolvimento de insuficiência renal reversível. Esses pacientes também requerem contínua hidratação e alcalinização urinária, bem como monitorização cuidadosa de seu equilíbrio hídrico e eletrolítico até que os níveis de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sido solucionada.
após a administração de metotrexato, alguns pacientes podem apresentar anormalidades significativas na sua eliminação ou na função renal. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com significativa toxicidade clínica. No caso de se observar toxicidade clínica significativa, o uso do ácido folúnico como “resgate” deve continuar por um período adicional de 24 horas (total de 14 doses em 84 horas), nos ciclos teraPóuticos subseqentes. Caso sejam observados anormalidades laboratoriais ou sinais clínicos de toxicidade, deve-se reavaliar a possibilidade de que o paciente esteja recebendo outros medicamentos que interajam com o metotrexato.
Superdosagem de antagonistas do ácido fólico ou eliminação diminuída do metotrexato
Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de ácido folúnico deve ser igual ou maior que a dose de metotrexato e deve ser administrada dentro de uma hora após a administração do metotrexato. Se houver eliminação diminuída do metotrexato, a terapia com ácido folúnico deve ser iniciada dentro de 24 horas após a administração do metotrexato.
No caso de superdosagem com metotrexato, o ácido folúnico deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular na dose de 10 mg/m2 a cada 6 horas, até que os níveis séricos de metotrexato estejam abaixo de 10-8 M.
Se, após 24 horas, os níveis de creatinina aumentarem 50% acima da linha de base, ou se os níveis de metotrexato forem maiores que 5 x 10-8 M, ou ainda, se após 48 horas seu nível for maior que 9 x 10-7 M, a dose de ácido folúnico deve ser aumentada para 100 mg/m2 a cada 3 horas por via intravenosa até que os níveis de metotrexato sejam inferiores a 10-8 M.
Recomenda-se monitorar diariamente os níveis séricos de creatinina e metotrexato, para ajustar a dose do ácido folúnico e, adicionalmente, alcalinizar a urina (pH igual ou superior a 7,0) e aumentar sua eliminação (por hidratação). Situações onde esse procedimento é apropriado incluem pacientes com eliminação retardada ou diminuída de metotrexato.
Anemia megaloblstica devido à deficiência de ácido fólico
A dose máxima recomendada de ácido folúnico é de 1,0 mg ao dia.
Carcinoma colorretal avançado
O ácido folúnico deve ser administrado na dose de 200 mg/m2 em injeção lenta, durante pelo menos 3 minutos, seguido da injeção venosa de fluoruracila na dose de 370 mg/m2. O tratamento deve ser repetido diariamente por 5 dias e esses ciclos devem ser repetidos a intervalos de 4 semanas (28 dias) por duas vezes. Repetir a cada 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) de intervalo, desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos txicos do tratamento anterior. Em tratamentos subseqentes, a dose de fluoruracila deve ser ajustada com base na tolerância do paciente ao tratamento anterior (vide “Advertências e Precauções”). As doses de ácido folúnico não devem ser ajustadas pela toxicidade. Embora existam outros esquemas teraPóuticos eficazes utilizando ácido folúnico + fluoruracila no tratamento do carcinoma colorretal avançado, ainda necessária pesquisa clínica adicional para confirmar a segurança e eficácia desses esquemas alternativos. No tratamento com folinato de cálcio a dose Deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com as recomendações da tabela abaixo.
Recomendação de dose e Administração de ácido folúnico:
Instruções de Uso da Ampola
Para instruções de abertura das ampolas plásticas, vide cartucho.
Após a abertura da ampola plástica, conecte diretamente o bico da seringa extremidade aberta da ampola. Aspire o volume necessário da solução e finalmente conecte a agulha na seringa.
Conservação
Legifol* CS deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8oC), protegido da luz. Não congelar. As soluções de ácido folúnico são estáveis em glicose a 5% infusão intravenosa e em cloreto de sódio 0,9% infusão intravenosa por 24 horas, quando armazenadas a temperaturas entre 2 e 8oC. O medicamento de uso único e qualquer solução não utilizada deve ser devidamente descartada.
Situação clínica
Dados Laboratoriais
Doses de folinato de cálcio / duração do tratamento
Eliminação normal de metotrexato
nível srico de metotrexato de aproximadamente 10 μM 24 horas após Administração, 1 μM após 48 horas e menos de 0,2 μM após 72 horas.
15 mg, IM ou IV, a cada 6 horas, por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o incio da infusão de metotrexato).
Eliminação diminuída tardia de metotrexato
nível srico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 μM após 72 horas e mais de 0,05 μM após 96 horas da administração.
15 mg, IM ou IV, a cada 6 horas, até o nível de metotrexato estar menor do que 0,05 μM.
Eliminação precoce diminuída de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda
nível srico de metotrexato de 50 μM ou mais após 24 horas ou 5 μM ou mais 48 horas após a administração, ou: um aumento igual ou superior a 100% nos níveis séricos de creatinina 24 horas após a administração de metotrexato (ex.: um aumento de 0,5 mg/dL para um nível de 1,0 mg/dL ou mais).
150 mg, IV, a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menor do que 1 μM; em seguida 15 mg, IV, a cada 3 horas até o nível do metotrexato ser menor que 0,05 μM.
Superdosagem :
O ácido folúnico é um intermediário do metabolismo do ácido fólico e pode, por isso, ser considerado como uma substância de Ocorrência natural. Altas doses tém sido administradas sem nenhuma reação adversa aparente. O que sugere que a administração deste fármaco relativamente segura. Sinais de dosagem excessiva, se ocorrerem, devem ser tratados sintomaticamente.
Doses excessivas de ácido folúnico podem anular o efeito quimioterpico dos antagonistas do ácido fólico.
Uso em Pacientes Idosos
Aos pacientes idosos se aplicam todas as recomendações acima descritas.
PARTE IV
MS – 1.0216.0184 farmacêutica responsável: Raquel Oppermann– CRF-SP no 36144
VENDA SOB PRESCRIção médica USO RESTRITO A HOSPITAIS
Número de lote e data de fabricação : vide embalagem externa.
Fabricante :
Av. Presidente Tancredo de Almeida Neves, 1555 CEP 07112-070 – Guarulhos – SP CNPJ no 46.070.868/0001-69
Fale Pfizer 0800-7701575
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO