Indicação : Artrite reumatéide: O metotrexato É indicado nos casos de pacientes adultos com artrite reumatéide, ativa, clssica ou definida (critério da Colgio Americano de Reumatologia – ACR) com resposta terapêutica insuficiente, ou que não toleram a terapia de primeira linha, incluindo dose completa de antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) e, normalmente, a utilização de pelo menos um ou mais fármacos anti-reumáticos que modifiquem a doença. Aspirina, agentes antiinflamatórios não-esteroidais e/ou esteroides de baixa dose podem ser mantidos, embora a possibilidade de aumento da toxicidade com o uso concomitantes de AINE, incluindo salicilatos, não tenha sido completamente explorada (vide Interações). Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondem ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina ou agentes citotxicos não foi estudado e pode aumentar a Incidência de efeitos adversos. Repouso e fisioterapia quando indicados devem ser continuados.
Contra indicação :
Gravidez: O metotrexato pode causar morte fetal ou anomalias congnitas.
REUTREXAto é contra indicado em discrasia sanguínea, hipoplasia da medula óssea, leucopenia, trombocitopenia, anemia significante, doença hepática inclundo fibrose, cirrose, hepatite ativa ou recente, doença infecciosa ativa e durante o procedimento de imunizao, hipersensibilidade ao metotrexato, em mulheres que estão amamentando, e em pacientes com evidência laboratorial da síndrome(s) de imunodeficincia.
O metotrexato se liga parcialmente é albumina sérica e a toxicidade pode ser aumentada em conseqncia do deslocamento determinado por certos medicamentos, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitona e sulfonamidas.
O transporte tubular renal também diminuído por probenecida, salicilatos e ácidos orgânicos fracos tais como antiinflamatórios não-esteroidais.
Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvveis, podem diminuir a absoro intestinal do metotrexato ou interferir com a circulao enteroePótica por inibio da flora intestinal e supresso do metabolismo da droga pela bactria. Trimetoprima/sulfametoxazol tem sido relatada em aumentar a depresso da medula óssea em alguns pacientes recebendo metotrexato. Portanto, deve-se ter cuidado quando antiinflamatórios não-esteroidais, salicilatos e fármacos mencionadas acima so administrados concomitantemente com metotrexato.
Em pacientes com artrite reumatéide, ensaios clínicos controladostêm includo o uso de doses constantes de antiinflamatórios não-esteroidais sem observar problemas. Portanto, recomendado que a dose de metotrexato seja cuidadosamente controlada durante o tratamento com antiinflamatórios não-esteroidais.
Preparações vitamônicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.
reações Adversas e Alterações de Exames Laboratoriais
As reações adversas mais comuns relatadas em estudos em pacientes com artrite reumatéide envolvem o sistema gastrointestinal. Sintomas incluem náusea, estomatites, desconforto gastrointestinal, diarreia, vômito e anorexia. Alterações laboratoriais incluem elevao das enzimas hepáticas e, ocasionalmente, diminuição da contagem de células brancas. Em geral, a Incidência e a severidade dos efeitos colaterais so consideradas como sendo relacionadas a dose de metotrexato.
A Incidência de reações adversas em estudos duplo-cegos em pacientes com artrite reumatéide tratado com dose oral baixa de metotrexato (7,5 a 15 mg/semana), so listadas abaixo. Todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteroidais concomitantemente e alguns tambm, estavam recebendo doses baixas de corticosteróides.
Incidência maior do que 10%: significante elevao das enzimas hepáticas e náuseas.
Incidência de 3% a 10%: estomatite, desconforto gastrointestinal, dermatite, diarreia, dor de cabeça e vômitos. Incidência de 1% a 3%: alopécia, anorexia, vertigem e infeco.
Incidência menor que 1%: dor torácica, epistaxe, prurido, tinitus, úlcera vaginal, leucopenia (< 3.000/mm3), diminuição de plaquetas (< 100.000/mm3).
Outras reações, usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia antineoplsica so as seguintes:
Pele: urticária, fotossensibilidade, despigmentao, equimose, telangiectasia, acne, furunculose. lesões de psorase pode ser agravada pela exposio concomitante radiao ultravioleta.
Sangue: anemia, hipogamaglobulinemia, hemorragia em Vários locais, septicemia.
Sistema alimentar: faringite, hematemese, melena, ulceração gastrintestinal e sangramento, enterite, toxicidade hepática resultante de atrofia aguda hepática, necrose, alteração da gordura, fibrose periportal, ou cirrose hepática.
Sistema urogenital: insuficincia renal, azotemia, cistite, hematéria; oognese ou espermatognese deficiente, oligoespermia transitéria, disfunção menstrual, aborto, defeitos fetais, nefropatia severa.
Sistema pulmonar: mortes por pneumonite intersticialtêm sido relatadas e doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.
Sistema nervoso central: sonolência, viso borrosa. Afasia, hemiparesia, paresia e convulsões também ocorreram após Administração de metotrexato. após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva sutil transitéria, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais.
Outras raras reações foram relacionadas ou atribudas ao uso de metotrexato, tais como alterações metabólicas, diabetes, osteoporose, perda da libido/impotncia, e morte sbita. Dermatite de radiao e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reações tipo anafilticas foram relatados.
Posologia e Modo de Usar
Artrite reumatéide: o paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante superviso médica. As avaliações hematológicas, das funções hepática, renal e pulmonar devem ser feitas pela história, exame físico e laboratorial antes do incio, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com metotrexato. Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concePóo durante a terapia com metotrexato.
Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatéide e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.
Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. Contagem sanguínea completa com plaquetas Deverá ser avaliada 7 a 10 dias após o incio do tratamento.
Artrite reumatéide: esquemas recomendados de dose inicial:
1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.
A resposta terapêutica normalmente comea em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.
As posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas, em pacientes que não responderem ao tratamento. Se necessário, a dose pode ser ajustada gradualmente para alcançar uma resposta tima, mas não deve exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.
Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana.
A duração tima da terapia desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a melhora clínica inicial mantida por pelo menos 2 anos com a manuteno da terapia. Quando o metotrexato interrompido, a artrite normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.
Precauções e Advertências
Precauções
O metotrexato tem potencial para toxicidade sria, normalmente nas doses relacionadas. O médico deve estar familiarizado com as Características diversas da droga e com sua utilização clínica estabelecida. Pacientes em terapia com metotrexato devem ser submetidos a uma superviso apropriada, sendo assim os sinais e sintomas de possveis efeitos txicos ou reações adversas devem ser detectados e avaliados imediatamente. pré-tratamento, testes peridicos e estudos hematológicos so essenciais para utilização do REUTREXATO. A supresso hematopoitica pode ocorrer abruptamente, mesmo com a dose segura aparente. Qualquer profunda diminuição da contagem das células sanguíneas indicam imediata interruPóo da droga e adotada terapia apropriada.
Em todas as circunstâncias em que o uso de REUTREXAto é considerado para terapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do fármaco contra os riscos de efeitos txicos ou reações adversas. A maioria das reações adversas so reversíveis, se detectadas no incio. Na Ocorrência de tais reações, a dose Deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, e devem ser adotadas medidas apropriadas de correo, de acordo com a opinio clínica do médico. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial ateno s possveis recidivas de toxicidade.
O perfil de toxicidade do metotrexato foi estudada em idosos. Devido ao potencial para diminuição da função hepática e renal nesta populao, estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais iniciais de toxicidade.
Quando o metotrexato descontinuado, a artrite normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.
Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatéide e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.
O metotrexato excretado principalmente pelos rins. O uso do medicamento na presena de disfunção renal pode resultar no acmulo de quantidades tóxicas ou mesmo ocorrer uma leso renal adicional. O quadro renal destes pacientes deve ser determinado antes e durante a terapia com metotrexato e a deve ser tomada cautela adequada quando revelado prejuzo da função renal. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou a terapia suspensa até a função renal ser melhorada ou restaurada.
Se ocorrer vômito, diarreia, estomatite ou diminuição dos níveis sanguíneos, que pode resultar em desidratao, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação.
O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presena de infeco, úlcera péptica, colite ulcerativa, debilidade, em crianças e idosos, e na presena de terceiro espao significante (por exemplo, derrame pleural).
O tratamento com REUTREXATO deve ser interrompido se houver uma queda significante na contagem sanguínea. Pacientes com granulocitopenia importante e febre devem ser avaliados imediatamente, e normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro. Em depresso de medula óssea grave, pode ser necessário transfuso de sangue ou plaquetas.
Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite não especfica, ocorrendo durante a terapia com metotrexato, podem ser indicativos de leso potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigao. Embora clinicamente varivel, o paciente tópico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre, tosse, dispnéia, hipoxemia e infiltração intersticial aos raios-X de trax, devendo-se excluir o processo infeccioso. Essa leso pode ocorrer em quaisquer das doses.
Desde que relatado que o metotrexato pode ter uma ao imunossupressora, este fator deve ser levado em consideração na avaliao do uso de REUTREXATO quando a resposta imunológica do paciente pode ser importante ou essencial. Portanto, a imunizao pode ser ineficaz e a imunizao com vacinas de vrus É contra-indicada.
Exames laboratoriais: pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos txicos sejam detectados rapidamente. A avaliao antes do incio da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas, avaliao da função renal e raios X de trax. Na terapia da artrite reumatéide, a monitoração desses parâmetros recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliao da função renal e hepática a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de níveis sanguíneos elevados de metotrexato (ex. desidratao), monitoração mais frequente também é indicada.
Relao entre alteração nos exames de função hepática e fibrose ou cirrose hepática não foi estabelecida. Anormalidades transitérias em exames de avaliao de função hepática foram observadas com frequência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia.
Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina podem ser indicadores de sria toxicidade hepática e requerem avaliao. Testes de função hepática, incluindo albumina sérica, devem ser realizados periodicamente antes de estabelecer posologia, mas so frequentemente normais diante do desenvolvimento de fibrose ou cirrose. Essas lesões podem somente ser detectadas por bipsia.
Não foi estabelecido quando realizar bipsia hepática em pacientes com artrite reumatéide, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatéide com bipsia de fgado antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1500 mg) e com 714 pacientes com bipsia somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 (7%) casos de fibrose, e 1 (0,1%) caso de cirrose. Dos 64 casos de fibrose, 60 eram leves. A coloração com reticulina mais sensível na fase inicial de fibrose e seu uso pode aumentar esses nmeros. desconhecido o uso mais prolongado que aumentar esses riscos.
Testes da função pulmonar podem ser teis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis. Advertências Metotrexato deve ser somente utilizado por médicos que possuem conhecimento e experiência em terapia antimetabólica.
devido à possibilidade de srias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante superviso médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de artrite reumatéide. No tratamento de artrite reumatéide, o uso do metotrexato deve restringir-se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico for estabelecido e após consulta apropriada.
Monitoramento peridico de toxicidade, incluindo testes das funções hepática e renal, contagem sanguínea completa com diferencial e contagem de plaquetas, é uma parte obrigatéria da terapia com metotrexato. Bipsias hepáticas periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminao de metotrexato (ex. disfunção renal, derrames pleurais ou ascite) devem ser monitorados mais frequentemente (vide Precauções).
O metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose mas, em geral, somente após o uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas so observadas frequentemente; normalmente so transitérias e assintomáticas, e também não parecem ser prevista da doença hepática subsequente. A bipsia hepática, após uso contínuo, pode apresentar alterações histológicas, e foram relatados fibrose e cirrose; muitas vezes essas últimas lesões não so precedidas por sintomas ou exames anormais da função hepática.
O uso concomitante de medicamentos com potencial hepatotxico deve ser evitado.
A terapia com metotrexato não deve ser iniciada em pacientes que ingerem álcool em excesso.
O metotrexato txico para o sistema hematopoitico e pode produzir depresso da medula óssea, anemia, leucopenia, trombocitopenia e sangramento.
Supresso severa inesperada da medula (algumas vezes fatal) e toxicidade gastrintestinal foram relatadas com Administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINE).
Para homens e mulheres na idade frtil, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar a concePóo durante a terapia com metotrexato. O metotrexato tem sido relatado em causar morte fetal e/ou anomalias congnitas. após a suspenso da terapia com metotrexato, o risco de anormalidades genéticas ainda pode persistir. Assim, tanto os homens e as mulheres devem ser orientados em evitar relações sexuais que podem levar a concePóo por um período não definido (no mínimo 8 semanas), após o tratamento para garantir o restabelecimento da produo normal das células germinais.
diarreia e estomatite ulcerativa requerem a interruPóo da terapia; do contrrio, enterites hemorrágicas e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.
A terapia com metotrexato em pacientes com função renal deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal poderá prolongar a eliminao do metotrexato.
A interruPóo da terapia com metotrexato deve ser considerada como conseqncia da toxicidade nas seguintes situações: Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca), evidência persistente da função hepática prejudicada, supresso do sistema hematopoitico, estomatite ulcerativa, fibrose hepática significante, função renal prejudicada, diarreia severa, gravidez.
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