Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso Esqueça de Tomar Este Medicamento:

Se você deixou de tomar uma dose de Thymoglobuline não tome uma dose dupla para compensar o esquecimento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Quais os Males que esse Medicamentos pode Causar:

As seguintes reações adversas foram identificadas após aprovação do registro de Thymoglobuline. Porque as reações são reportadas a empresa voluntariamente por uma população de numero incerto, nem sempre é possível estimar a frequência ou estabelecer uma relação causal a exposição à droga.

Podem ocorrer reações indesejáveis que estão associadas com a infusão deste medicamento. Essas reações podem ser logo na primeira ou na segunda infusão durante o tratamento com Thymoglobuline. Essas reações incluem alguns dos sinais e sintomas descritos abaixo:

Calafrios, febre, hipotensão (diminuição da pressão arterial) ou hipertensão (aumento da pressão arterial), náusea/vômitos, diarreia, falta de ar, mal estar, vermelhidão no corpo, e/ou dor de cabeça. Essas reações geralmente são leves e transitórias e são tratadas com a diminuição da velocidade de infusão e/ou com medicamentos.

Se quaisquer das reações adversas se agravarem, ou se você perceber outras reações adversas não listadas nessa bula, informe seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Superdosagem:
É improvável que você receba mais Thymoglobuline do que deve, considerando que você será avaliado de perto pelo seu médico ou enfermeira durante seu tratamento. Se isso ocorrer, você pode desenvolver uma redução anormal da contagem de plaquetas (trombocitopenia) ou uma redução anormal da contagem de células brancas do sangue (leucopenia). Isso significa que você poderá ter febre, calafrios, dor de garganta, úlceras e sangramentos na boca, hemorragias e hematomas com mais facilidade do que o normal.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

BULA PROFISSIONAL DA SAÚDE

1. Indicações

• –  Imunossupressão em transplante: prevenção e tratamento de rejeição de enxerto;

• –  Prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro, aguda e crônica, em caso de transplante de células tronco

  hematopoiéticas;

• –  Tratamento da doença do enxerto versus hospedeiro, aguda córtico-resistente;

• –  Hematologia: tratamento da anemia aplástica.

  2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

– Imunossupressão em transplante – prevenção e tratamento de rejeição de enxerto:

Estudos clínicos sobre a eficácia e segurança das globulinas antitimócitos [ATGs] demonstraram que a sobrevida do enxerto é prolongada nos pacientes que receberam tratamento de indução em comparação com aqueles que receberam tratamento triplo sem globulinas antitimócitos; os índices de rejeição foram mais baixos nos pacientes que receberam tratamento de indução com Thymoblobuline combinado com tratamento triplo em comparação

com aqueles pacientes que receberam tratamento triplo isoladamente. A revisão dos estudos publicados realizada sobre a Thymoglobuline confirma sua eficácia na prevenção da rejeição do enxerto renal, cardíaco, pancreático e hepático. O efeito benéfico da Thymoglobuline, particularmente quando usada em protocolos imunossupressores sequenciais com introdução tardia de ciclosporina, foi evidenciado, na maioria dos casos, por uma diminuição da incidência e um atraso no início dos episódios agudos de rejeição precoce, e, algumas vezes por melhora na função do enxerto e índices de sobrevida do enxerto. Quando comparada com outros agentes terapêuticos indutores de anticorpos, a Thymoglobuline produziu resultados de eficácia semelhantes ou superiores. No transplante renal, a Thymoglobuline foi capaz de reverter 80-95% das rejeições do enxerto, comprovada por biópsia, incluindo rejeições muito graves resistentes a cursos de vários dias de esteroides em bolo considerados como sendo o principal tratamento anti-rejeição.

Um estudo randomizado comparando 55 pacientes tratados com Thymoglobuline (200 mg/dia nos dias 0, 1, 2, 4, 6 e 8 – 100 mg/dia se o peso for <50kg) em protocolo sequencial para aqueles tratados com ciclosporina (8mg/Kg/dia via oral) do dia 8 + esteroides mostrou que embora os episódios de rejeição em 6 meses tenham sido idênticos nos dois grupos (95% e 93%), a incidência de episódios de rejeição que ocorreram no primeiro mês foi mais baixa no grupo tratado com Thymoglobuline (36% versus 70%, p<0,001) e os pacientes no grupo da ciclosporina necessitaram imunossupressão adicional e apresentaram mais sintomas relacionados com nefrotoxicidade (34% versus 15%, p<0,03). [Banhegyi C., et al, 1991]. Em outro estudo foi avaliada a eficácia imunossupressora em transplantes em pacientes pediátricos. [Broyer M, et al. 1987] De 100 pacientes (2,5-18 anos de idade) que receberam um primeiro transplante renal de cadáver, aqueles que se mostraram intolerantes à globulina antitimócito equina foram tratados com Thymoglobuline (5 mg/kg/dia até 20kg de peso corporal e acima desse, 2,5 mg/kg/dia durante 15-21 dias), em associação com AZA (azatioprina) e prednisona. No dia 30, as sobrevidas dos enxertos e dos pacientes variaram de 84-86% e 94-98%, respectivamente. Uma comparação direta da Thymoglobuline e OKT3 foi realizada em outro estudo incluindo 96 pacientes adultos submetidos a transplante de rim randomizados para receberem tratamento quádruplo de AZA, ciclosporina, esteroides e Thymoglobuline (1,25 mg/kg/dia) [n=50] ou OKT3 (5mg/dia) [n=46] durante 10 dias. Não foram encontradas diferenças entre os dois grupos em termos de sobrevida do paciente ou do enxerto, na incidência de rejeição aguda (33% versus 20%), no número de episódios de rejeição aguda por paciente (0,9 versus 1,4) e início da primeira rejeição (dia 34 versus dia 23). Entretanto a incidência de necrose tubular aguda foi mais baixa no grupo tratado com Thymoglobuline (12% versus 26%, p<0,05). [Touraine JL, et al., 1989]. Em outro estudo 140 pacientes foram tratados com um esquema tríplice contendo ciclosporina, esteroides e globulinas antitimócitos (5 infusões de 2mg/kg/dia em 9 dias no caso da Thymoglobuline não tratada por aquecimento ) [n=68] ou OKT3 [n=72]. A incidência de rejeição em 3 meses (15% versus 19%), a estimativa de Kaplan Meier de pacientes livres de rejeição em 2 anos (85% versus 77%) bem como os índices de sobrevida do paciente e do enxerto em 3 anos (82% versus 85%, e 97% versus 98%) foram semelhantes nos dois grupos[Griño J, et al. 1992]. A Thymoglobuline também foi comparada a outro anticorpo monoclonal(33B3.1) dirigido para o receptor da interleucina-2 humano. Neste estudo, 100 pacientes consecutivos receptores de primeiro enxerto renal, com idades entre 13 e 65 anos, foram randomizados para receberem tratamento sequencial constituído por AZA, esteroides e Thymoglobuline [dose de 1,5 mg/kg/dia, em seguida ajustada três vezes por semana para manter os níveis de linfócitos agrupados em forma de roseta com eritrócitos de carneiro (E-rosettes) abaixo de 10%] ou anticorpo monoclonal anti-IL-2R (10 mg/dia) por 14 dias. Nos dois grupos, a ciclosporina foi iniciada no dia 14. Os resultados mostraram boa eficácia da Thymoglobuline em termos de incidência de rejeições em 1 mês (11% vs 14%) , em 3 meses (26% vs 31%), e sobrevida do enxerto e do paciente em um ano (96% and 85%) respectivamente. [Soulillou JP, et al. 1990]. A incidência de episódios de rejeição não foi estatisticamente diferente nos 2 grupos nos dias 14, 30, 60 e 90 após transplante.

Uma revisão dos resultados de uma série de 320 pacientes confirmou a eficácia da Thymoglobuline em evitar episódios de rejeição de enxerto em transplante cardíaco. Os índices de sobrevida atingidos com o protocolo utilizando Thymoglobluline (6mg/kg/dia por 3 dias) em esquema sequencial com AZA, esteroides, ciclosporina iniciada quando as condições hemodinâmicas fossem satisfatórias, foram 78,9% em um ano e 76,6% em 5 anos [Cabrol C, et al, 1987]. Em uma outra revisão foram relatados os resultados de 996 transplantados (858 de coração, 110 de pulmão-coração e 28 de pulmão) tratados com Thymoglobuline como parte de um regime sequencial com AZA, esteroides e ciclosporina.. O índice de sobrevida calculado foi 68% em 9 anos [Nataf P, et al. 1992]

Um estudo controlado comparou a eficácia profilática da Thymoglobuline, OKT3 e ciclosporina em 144 pacientes submetidos a transplante de fígado. Os pacientes foram tratados com ciclosporina e esteroides (n=63) ou com um protocolo sequencial consistindo de AZA, esteroides e OKT3 (5mg/kg/dia por 10 dias) (n=32) ou esteroides e Thymoglobuline (2,5 mg/kg/dia por 10 dias) (n=49) sendo a ciclosporina iniciada no dia 8 nos dois grupos. Quando comparada tanto com OKT3 quanto com ciclosporina, a incidência de rejeição aguda do fígado foi significativamente reduzida no grupo tratado com Thymoglobuline (24% versus 44%, versus 67%, p=0,001 respectivamente). Embora não seja estatisticamente significativo, a incidência de episódios infecciosos também

foi inferior e o índice de sobrevida do órgão foi superior no grupo tratado com Thymoglobuline [Steininger R, et al. 1991] Uma outra revisão incluindo 742 pacientes que foram tratados com Thymoglobuline por 10-14 dias, demonstrou que os índices de sobrevida calculados foram de 81% em 1 ano, 76% em 2 anos, e, 70% em 5 anos [Bismuth H, et al. 1992].

– Prevenção da doença do enxerto versus hospedeiro, aguda e crônica:
A análise dos estudos clínicos envolvendo o total de mais de 200 pacientes demonstrou que Thymoglobuline foi efetiva para evitar a doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) aguda. Em um estudo utilizando a dose padrão de (2mg/Kg/dia, 10 mg/Kg dose total) e esquema de Administração de Thymoglobuline começando do dia -5 ou -4 até o dia -1 antes do transplante em uma população pequena mas muito homogênea, a incidência de GVHD aguda grave ou fatal foi significativamente reduzida. [Russel N, 2002].
Um segundo estudo, usando dose de 2,1mg/Kg/ dia em uma mediana de 5 dias em uma população de pacientes heterogênea, demonstrou similarmente a redução de incidência de GVHD aguda grave ou fatal [Ringden O, and Remberger M, 2002].
Em condições que foram provavelmente menos ideais, a dose cumulativa de Thymoglobuline de 7,5 mg/kg foi ineficaz (3,75 mg/kg/diariamente, administrada nos dias 3 e 2). Com a dose total de 15 mg/kg, a GVHD aguda [GVHDa] permaneceu como problema apenas na minoria dos pacientes; cerca de 40% desenvolveu uma GVHDa e menos de 20% progrediu para um grau III – IV de GVHD aguda. A incidência dessas complicações foi estatisticamente mais baixa do que no grupo controle. Além disso, o benefício clínico foi considerável; em comparação com o grupo controle, o risco de GVHD aguda nos pacientes tratados com Thymoglobuline diminuiu em 30% a 50%.
A Thymoglobuline reduz significativamente o risco de GVHD crônica [GVHDc]. A incidência de GVHDc extensiva foi de 37% nos pacientes tratados com 7,5 mg/kg de Thymoglobuline.

Em um estudo retrospectivo, a prevenção de GVHD crônica com Thymoglobuline resultou uma média do índice de Karnofsky maior em 100 dias e em 1 e 2 anos após transplante comparado com grupo controle. [Bacigalupo A, 2002]

Hematologia: tratamento da anemia aplástica:

Os dados clínicos obtidos prospectivamente por um grupo multicêntrico mostraram que o emprego da Thymoglobuline (3,5 mg/kg/dia, do dia 1 ao dia 5) foi seguro, a curto e longo prazo (mediana de acompanhamento foi até 30 meses), e eficaz em 30 pacientes pediátricos e adultos, que não haviam respondido a um primeiro curso de tratamento com Lymphoglobuline, ciclosporina e G-CSF(fator estimulante de colônia de granulócitos). Em combinação com ciclosporina e em 24/30 pacientes, com G-CSF, o tratamento com Thymoglobuline resultou em uma resposta definitiva em mais de 75% dos casos e um índice de sobrevida de 90%, com a média de acompanhamento de 2,5 anos. Esses resultados são comparáveis àqueles obtidos após Administração de ATG equina, especialmente visto que esta população representa os pacientes com anemia aplástica grave que falharam em responder ao primeiro curso de tratamento com ATG equina. [Di Bona E, 1999].

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas:
A imunoglobulina de coelho antitimócitos humanos é um imunossupressor seletivo (agindo nos linfócitos T).
O mecanismo de ação da imunoglobulina de coelho antitimócitos humanos é o seguinte:
– A depleção linfocitária constitui provavelmente o principal mecanismo da imunossupressão induzida pela imunoglobulina de coelho antitimócitos humanos.
Thymoglobuline reconhece a maioria das moléculas implicadas na cascata de ativação dos linfócitos T durante a rejeição do enxerto, tais como CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR e HLA de classe I.
Os linfócitos T são eliminados da circulação por uma lise que depende do complemento e ainda mais, por um mecanismo de opsonização Fc-dependente mediado pelo sistema de células monócito-fagocitárias.
– A imunoglobulina de coelho antitimócitos humanos, além de seu efeito de depleção dos linfócitos T, provoca outras respostas funcionais linfocitárias ligadas a sua atividade imunossupressora.
In vitro, com uma concentração de aproximadamente 0,1 mg/ml, Thymoglobuline ativa os linfócitos T e estimula sua proliferação (da mesma forma para as duas sub-populações CD4+ e CD8+) com síntese de IL-2 e de IFN-γ, e expressão dos CD25. Esta atividade mitogênica envolve principalmente a via CD2. Com concentrações mais elevadas, a imunoglobulina de coelho antitimócitos humanos inibe as respostas proliferativas linfocitárias com os outros mitógenos, com o bloqueio pós-transcripcional da síntese de IFN-γ e dos CD25, porém sem diminuição da secreção de IL-2.
– Thymoglobuline in vitro não ativa os linfócitos B.