Esta bula é um registro histórico do medicamento descrito abaixo, meramente informativo e destinado ao público em geral.

Princípio ativo : verteporfina

RESUMO DAS Características DO MEDICAMENTO Visudyne

NOME DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg Pó para soluo para perfuso
2. composição QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injetáveis contêm 15 mg de verteporfina.
após reconstituio, 1 ml contêm 2 mg de verteporfina. 7,5 ml de soluo reconstituída contêm 15 mg de verteporfina.
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.
3. FORMA farmacêuTICA
Pó para soluo para perfuso
Pó verde-escuro a preto.
Indicação :
– doentes com degenerescncia macular relacionada com a idade (DMI) exsudativa (hámida) com neovascularizao coroideia subfoveal predominantemente clssica (NVC) ou
– doentes com neovascularizao coroideia subfoveal secundária a miopia patológica.
4.2 Posologia e modo de Administração
Visudyne deve ser usado somente por oftalmologistas experientes no tratamento de doentes com degenerescncia macular relacionada com a idade ou miopia patológica.
Adultos e idosos:
A terapia fotodinâmica com Visudyne (TFD) é um processo com duas etapas:
A 1 etapa consiste na perfuso intravenosa de Visudyne numa dosagem igual a 6 mg/m2 de rea de superfcie corporal, diludo em 30 ml de soluo para perfuso, durante 10 minutos (ver seco 6.6).
A 2 etapa consiste na ativao de Visudyne pela luz, 15 minutos após o incio da perfuso intravenosa. Para tal, utilizada uma radiao vermelha não trmica (comprimento de onda de 689 nm 3 nm), gerada por um laser dãodo, e administrada através de uma lmpada de fenda equipada com uma fibra ptica, recorrendo a uma lente de contato apropriada. Na intensidade de luz recomendada de 600 mW/cm2, so necessários 83 segundos para se administrar a dose de luz necessária de 50 J/cm2.
O dimetro máximo da leso neovascular coroideia estimado através de uma angiografia fluoresceúnica e fotografia do fundo do olho. recomendada a utilização de uma cmara para fotografia do fundo do olho com a ampliao de 2,4-2,6X. Todos os neovasos, hemorragias e/ou manchas de fluorescena devem estar includos na zona de tratamento. Para garantir o tratamento de lesões com bordos mal delimitados, deve ser considerada uma margem adicional de 500 ?m volta da leso visível. O bordo nasal da zona de tratamento deve estar a uma distância de, pelo menos, 200 ?m do bordo temporal do disco ptico. O tamanho maior da zona usada para o primeiro tratamento nos
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ensaios clínicos foi de 6.400 ?m. Para o tratamento de lesões maiores do que o tamanho máximo da zona de tratamento, aplique a radiao maior rea possível da leso ativa.
importante seguir as recomendações anteriormente descritas, para que se possam obter os melhores resultados do tratamento.
Os doentes devem ser reavaliados a cada 3 meses. Em caso de hemorragia recorrente dos NVC, a terapia com Visudyne poderá ser administrada até 4 vezes por ano.
utilização peditrica:
A utilização em doentes pediátricos não foi investigada.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
Visudyne também contra indicado em doentes com porfiria e em doentes com disfunção hepática grave.
4.4 Advertências e Precauções especiais de utilização
Os doentes submetidos ao tratamento com Visudyne ficam fotossensíveis durante as 48 horas seguintes perfuso. Durante este período, a exposio direta da pele desprotegida, olhos ou outros rgos do corpo luz solar ou luz artificial intensa, como por exemplo sales de bronzeamento artificial, lmpadas fortes de halogneo, ou luz de alta intensidade utilizada em blocos operatérios e consultrios dentários, deve ser evitada. A exposio prolongada luz emitida por dispositivos médicos, tais como oxmetros de pulso também deve ser evitada nas 48 horas seguintes é Administração de Visudyne. O doente deve proteger a pele e os olhos, usando roupas protectoras e culos escuros, se tiver que sair para o exterior durante o dia, nas 48 horas após o tratamento. Os cremes protectores solares anti-UV não so eficazes para evitar as reações de fotossensibilidade.
A luz ambiente artificial segura. Os doentes não devem permanecer no escuro, e devem ser encorajados a expor a sua pele luz ambiente artificial, dado que este procedimento acelera a eliminao cutânea do fármaco através de um processo designado por fotobranqueamento.
A terapêutica com Visudyne deve ser utilizada com precauo em doentes com disfunção hepática moderada ou obstruo biliar, visto não existirem estudos para este grupo de doentes.
Os doentes que apresentarem uma diminuição grave da viso (equivalente a 4 linhas ou mais) no espao de uma semana após o tratamento, não devem ser submetidos a um novo tratamento, pelo menos até que a sua viso tenha recuperado por completo e atinja os níveis registados antes do tratamento, e até que os potenciais benefícios e riscos do tratamento subsequente tenham sido objecto de avaliao cuidadosa pelo médico assistente.
O extravasamento de Visudyne, particularmente se a rea afetada está exposta luz, pode provocar dor forte, inflamao, edema, formao de bolhas ou descoloração no local da injeco. A dor pode ser aliviada pela administração de Analgésicos. Se se verificar extravasamento, a perfuso intravenosa deve ser interrompida imediatamente. Proteja totalmente a rea afetada da luz direta intensa até o edema e a descoloração terem desaparecido, e aplique compressas frias no local da injeco. Para evitar o extravasamento, dever-se-, antes de iniciar a perfuso com Visudyne, verificar se a via perifrica está permevel e funcionante (perfundindo soro), e vigiar o procedimento da perfuso. Para a perfuso deve ser usada a veia de maior dimetro possível do membro superior, de preferência a do antebrao, devendo evitar-se as veias mais finas da face posterior da mo.
Foram notificadas reações como dor no peito, reações vasovagais e reações de hipersensibilidade que, em raras ocasies, podem ser graves. Tanto as reações vasovagais como as reações de hipersensibilidade estão associadas com sintomas gerais como sncope, suores, tonturas, erupções
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cutâneas, dispneia, eritema, e alterações da presso arterial e da frequência cardíaca. O doentes devem estar sob superviso médica apertada durante a perfuso de Visudyne.
Não existem dados clínicos sobre a utilização de Visudyne em doentes anestesiados. após uma injeco por blus, em porcos sedados ou anestesiados, de uma dose de Visudyne significativamente superior dose recomendada para os doentes, verificaram-se alterações hemodinâmicas graves, incluindo morte, provavelmente como resultado da ativao do sistema do complemento. a administração prvia de difenidramina diminuiu o aparecimento destes efeitos, sugerindo que a histamina tem um papel activo neste processo. Este efeito não foi observado em porcos conscientes não sedados, ou em outras esPócies, incluindo a esPócie humana. Visudyne, quando presente em concentrações 5 vezes superiores É concentração plasmática máxima esperada em doentes tratados, provocou um baixo nível de ativao do sistema do complemento no sangue humano in vitro. Não foi registada ativao clinicamente relevante do sistema do complemento, durante os ensaios clínicos, mas o risco de reações anafilticas foi notificado durante a vigilância Pós-comercializao. Os doentes devem estar sob superviso médica apertada durante a perfuso de Visudyne e deve ser-se prudente quando se considera a realizao do tratamento com Visudyne sob o efeito de anestesia geral.
Não existem dados clínicos que demonstrem a necessidade de tratamento concomitante do segundo olho. Contudo, se o tratamento do segundo olho for considerado necessário, deve ser aplicada luz no segundo olho imediatamente após a aplicação de luz no primeiro olho, mas nunca depois de 20 minutos a contar do incio da perfuso.
Não existe experiência clínica em doentes com doença cardíaca instvel (classe III ou classe IV) ou em doentes com hipertenso arterial não controlada.
4.5 Interações Medicamentosas: e outras formas de interaco
Não foram realizados estudos específicos de interaco fármaco-fármaco em seres humanos.
A utilização concomitante de outros fármacos fotossensibilizantes (por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, sulfonilureia, agentes hipoglicemiantes, diuréticos tiazdicos e griseofulvina) pode aumentar o risco de reações de fotossensibilizao.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
No que respeita a verteporfina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Estudos em animais revelaram efeitos teratogúnicos numa esPócie (ratinho) (ver seco 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Visudyne não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário (apenas se o benefício justificar o risco potencial para o feto).
Aleitamento
A verteporfina e o seu metabolito diacdico so excretados no leite materno em pequenas quantidades. O tratamento com Visudyne não deve ser administrado durante o período de aleitamento ou, se tal acontecer, o aleitamento deve ser interrompido durante 48 horas após a administração.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
após o tratamento com Visudyne o doente pode apresentar distúrbios visuais transitórios que podem interferir na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, tais como alterações da viso, diminuição da viso, ou alteração do campo visual. Os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas enquanto os sintomas persistirem.
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4.8 Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos, as reações adversas abaixo indicadas foram consideradas como estando potencialmente relacionadas com a terapêutica com Visudyne:
Efeitos indesejáveis oculares:
Efeitos frequentes (1-10%): Alterações da viso, como sejam: enevoamento e distoro da viso ou visualizao de centelhas de luz, diminuição da viso, alteração do campo visual com aparecimentos de anis escuros ou acinzentados, escotomas e manchas negras.
Foi notificada perda grave de viso, equivalente a 4 linhas ou mais, nos sete dias seguintes ao tratamento, em 2,1% dos doentes tratados com verteporfina em ensaios clínicos oculares de fase III controlados com placebo, e em menos de 1% dos doentes includos em ensaios clínicos não controlados. Essa situao ocorreu principalmente em doentes com DMI com lesões NVC unicamente ocultas (4,9%) ou minimamente clssicas, não tendo sido notificada em doentes tratados com placebo. Em alguns doentes observou-se recuperação parcial da viso.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Descolamento da retina (não regmatogneo), hemorragia subretiniana/retiniana, hemorragia do vtreo.
Efeitos indesejáveis no local da injeco:
Efeitos frequentes (1-10%): Dor, edema, inflamao, extravasamento.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Hemorragia, descoloração e hipersensibilidade.
Efeitos indesejáveis sistêmicos:
Efeitos frequentes (1-10%): Dor relacionada com a perfuso apresentando-se primeiramente como dor nas costas, náusea, reações de fotossensibilidade, astenia, hipercolesterolemia.
As reações de fotossensibilidade (em 2,2% dos doentes e <1% dos tratamentos com Visudyne) manifestaram-se sob a forma de queimaduras solares na sequncia da exposio ao sol, geralmente nas 24 horas após o tratamento com Visudyne. Estas reações podem ser evitadas se forem seguidas as instruções de proteco da fotossensibilizao descritas na seco 4.4.
A elevada Incidência de dores de costas durante a perfuso no grupo tratado com Visudyne não foi associada a qualquer evidência de hemlise ou reação alérgica, desaparecendo geralmente uma vez terminada a perfuso.
Em particular em doentes com antecedentes de patologia cardiovascular, foram notificados casos de enfarte do miocárdio, por vezes 48 horas após a perfuso.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Dor, hipertenso arterial, hiperestesia, febre.
Efeitos adversos raros ocorridos nos ensaios clínicos (<0,1%) ou reportados espontaneamente durante a vigilância Pós-comercializao inclusive:
Efeitos indesejáveis oculares: Não perfuso dos vasos retinianos ou coroideus, rasgadura do epitélio pigmentado retiniano.
Efeitos indesejáveis no local de injeco: Formao de bolhas.
Efeitos indesejáveis sistêmicos: Foram notificadas reações vasovagais e reações de hipersensibilidade que, em raras ocasies, podem ser graves. Os sintomas gerais poderão incluir cefaleias, mal-estar geral, sncope, suores, tonturas, erupções cutâneas, urticária, prurido, dispneia, eritema, e alterações da presso arterial e da frequência cardíaca.
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Dores de costas e de peito relacionadas com a perfuso, com possível irradiao para outras reas, incluindo, mas não se limitando a, Pólvis, ombro ou costelas.
A maioria das reações adversas notificadas foram ligeiras a moderadas e de natureza transitéria. Os efeitos indesejáveis reportados em doentes com miopia patológica foram semelhantes aos reportados em doentes com DMI.
4.9 Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem. A sobredosagem de Visudyne e/ou de radiao no olho tratado podem provocar uma situao de não perfuso não selectiva dos vasos sanguíneos normais da retina, e dar origem a uma reduo grave da viso.
A sobredosagem de Visudyne pode prolongar o período de fotossensibilidade de doente. Nesta situao, o doente deve prolongar o período de proteco da pele e olhos da Incidência de luz solar direta ou de luz artificial intensa para um período de tempo proporcional sobredosagem que recebeu.
5. PROPRIEDADES FARMACOlógicAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classe terapêutica : Agentes anti-neovascularizao, Código ATC: S01LA01
A verteporfina, um derivado monoacdico de uma benzoporfirina (BPD-MA), consiste numa mistura 1:1 de dois regioismeros igualmente ativos, BPD- MAC e BPD-MAD. A verteporfina utilizada como um fármaco ativado pela luz (fotossensibilizante).
A dose clinicamente recomendada de verteporfina, por si s, não citotóxica. A verteporfina s produz agentes citotxicos após ativao pela luz, na presena de oxignio. Quando a energia absorvida pela porfirina transferida para o oxignio, assiste-se formao de oxignio singleto altamente reactivo e com um tempo de vida curto. O oxignio singleto provoca lesões nas estruturas biológicas vizinhas, causando uma ocluso vascular local, lesões celulares e, sob certas condições, a morte celular.
A selectividade da terapêutica fotodinâmica com verteporfina é o resultado, para Além da exposio localizada radiao, da captao e reteno de verteporfina de forma rápida e selectiva, pelas células em proliferação rápida, nomeadamente pelas células endoteliais da neovascularizao coroideia.
Degenerescncia Macular relacionada com a Idade com lees subfoveais predominantemente clssicas
Visudyne foi estudado em dois estudos multicntricos, duplamente cegos, controlados com placebo, aleatérios (BPD OCR 002 A e B ou Tratamento da Degenerescncia Macular relacionada com a Idade com terapêutica Fotodinâmica [TAP]). Foram inscritos 609 doentes (402 com Visudyne e 207 com placebo).
O objectivo foi demonstrar a eficácia e a segurança a longo prazo da terapêutica fotodinâmica com verteporfina na limitao da diminuição da acuidade visual em doentes com neovascularizao coroideia subfoveal devida a degenerescncia macular relacionada com a idade.
Foi considerada como varivel primria de eficácia a taxa de doentes que responderam ao tratamento, definida com a proporo de doentes que perderam menos de 15 letras (equivalente a 3 linhas) de acuidade visual (medida com as cartas ETDRS) no mês 12, relativamente linha de base.
Para o tratamento foram considerados os seguintes critérios de incluso: doentes com mais de 50 anos de idade, presena de NVC secundária a DMI, presena de componentes de leso clssica da NVC (definida como uma rea bem demarcada da angiografia de fluorescncia), NVC de localizao
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subfoveal (envolvendo o centro geomtrico da zona foveal não vascularizada), zona de NVC clssica e oculta >=50% da superfcie total da leso, maior dimenso linear de toda a leso <=9 reas do disco do Estudo de Fotocoagulao Macular (MPS) e uma acuidade visual corrigida entre 34 e 73 letras (isto , cerca de 20/40 e 20/200) no olho tratado. Foi permitida a presena de lesões ocultas NVC (fluorescncia não bem demarcada no angiograma).
Os resultados indicam que, aos 12 meses, Visudyne foi estatisticamente superior ao placebo em termos de proporo de doentes que responderam ao tratamento. Os estudos mostraram uma diferena de 15% entre os grupos de tratamento (61% para os doentes tratados com Visudyne, comparativamente com 46% para os doentes tratados com placebo, p<0,001, análise ITT). Esta diferena de 15% entre os grupos de tratamento foi confirmada aos 24 meses (53% nos doentes tratados com Visudyne versus 38% nos doentes tratados com placebo, p<0,001).
O subgrupo de doentes com predominncia de lesões clssicas de NVC (N=243; Visudyne 159, placebo 84) foi o que, com maior probabilidade, evidenciou um maior benefício com o tratamento. Aos 12 meses, estes doentes revelaram uma diferena de 28% entre os grupos de tratamento (67% para os doentes com Visudyne comparado com 39% para os doentes com placebo, p<0,001); o benefício manteve-se aos 24 meses (59% versus 31%, p<0,001). Em relao extenso do estudo TAP: Em doentes seguidos a partir do 24 mês e sujeitos a tratamento aberto, não controlado, com Visudyne conforme necessário, os dados a longo prazo do estudo de extenso sugerem que os resultados obtidos ao nível da viso ao 24 mês se podem manter até aos 60 meses. No estudo TAP, em todos os tipos de leso, o nmero mdio de tratamentos por ano foi de 3,5 no primeiro ano após diagnóstico, 2,4 no segundo para a fase aleatorizada, controlada com placebo, 1,34 no terceiro ano, 0,4 no quarto e 0,1 no quinto ano para a fase de extenso aberta. Não foi identificada qualquer questáo de segurança adicional. Degenerescncia Macular relacionada com a Idade com lesões ocultas sem componente clssica O benefício do produto na populao de doentes com DMI com NVC subfoveal oculta com evidência de progresso recente ou em curso da doença não foi demonstrado de forma consistente. Dois estudos randomizados, versus placebo, com dupla ocultao, multicntricos, com a duração de 24 meses (BPD OCR 003 AMD ou Verteporfina em Terapia Fotodinâmica-AMD [VIP-AMD] e BPD OCR 0013 ou Visudyne na Neovascularizao Coroidal Oculta [VIO] foram realizados em doentes com DMI caracterizada como NVC subfoveal oculta sem componente clssica. O estudo VIO incluiu doentes com NVC subfoveal sem componente clssica com uma acuidade visual de 73-34 letras (20/40-20/200), e doentes com lesões >4 reas do disco de MPS com uma acuidade visual <65 letras (<20/50). 364 doentes (224 verteporfina, 120 placebo) foram includos neste estudo. O parmetro de eficácia primrio foi o mesmo de TAP (ver acima) com um endpoint adicional definido ao mês 24. Um outro parmetro de eficácia foi também definido: a proporo de doentes que perdeu menos de 30 letras (equivalente a 6 linhas) de acuidade visual ao mês 12 e 24 em relao ao valor basal. O estudo não revelou quaisquer resultados estatisticamente significativos ao mês 12 (taxa de resposta de 15 letras, 62,7% versus 55,0%, p=0,150; taxa de resposta de 30 letras, 84,0% versus 83,3%, p=0,868) ou ao mês 24 (taxa de resposta de 15 letras, 53,3% versus 47,5%, p=0,300; taxe de resposta de 30 letras, 77,5% versus 75,0%, p=0,602). Uma percentagem maior de doentes que receberam Visudyne comparativamente com os que receberam placebo revelou efeitos adversos (88,1% versus 81,7%), efeitos adversos associados (23,0% versus 7,5%), efeitos que levaram descontinuao (11,9% versus 3,3%) e efeitos que conduziram morte (n=10 [4,1%]versus n=1 [0,8%]). Nenhuma morte foi considerada causada pelo tratamento. O VIP-AMD incluiu doentes com lesões com NVC oculta sem componente clssica com uma acuidade visual >50 letras (20/100). Este estudo também incluiu doentes com NVC com componente
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clssica com uma acuidade visual >70 letras (ou 20/40). 339 doentes (225 verteporfina, 114 placebo) foram recrutados para este estudo. O parmetro de eficácia utilizado foi o mesmo do TAP e VIO (ver acima) com um endpoint adicional definido ao mês 24. Ao mês 12, o estudo não apresentou quaisquer resultados estatisticamente significativos ao nível dos parâmetros de eficácia primrios (taxa de resposta 49,3% versus 45,6%, p=0,517). Ao mês 24, observou-se uma diferena estatisticamente significativa de 12,9% a favor de Visudyne quando comparado com o placebo (46,2% versus 33,3%, p=0,023). Um grupo de doentes que apresentava lesões ocultas sem componente clssica (n=258) obteve uma diferena estatisticamente significativa de 13,7% a favor de Visudyne quando comparado com o placebo (45,2% versus 31,5%, p=0,032). Uma maior percentagem de doentes que receberam Visudyne, comparativamente com os que receberam placebo, apresentou efeitos adversos (89,3% versus 82,5%), efeitos adversos associados (42,7% versus 18,4%) e efeitos que originaram a interruPóo (6,2% versus 0,9%). Uma percentagem menor de doentes de Visudyne teve efeitos que conduziram morte (n=4 [1,8%] versus n=3 [2,6%]; nenhuma morte foi considerada causada pelo tratamento.
Miopia patológica
Foi realizado um estudo multicntrico, aleatorizado, versus placebo, em dupla ocultao (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]), em doentes com neovascularizao coroideia subfoveal provocada por miopia patológica. Foram recrutados um total de 120 doentes (81 Visudyne, 39 placebo). A posologia e frequência da repetio dos tratamentos foi a mesma que foi utilizada nos estudos da DMI.
Ao mês 12, registou-se vantagem de Visudyne ao nível dos parâmetros primrios de eficácia (percentagem de doentes que perderam menos que 3 linhas de acuidade visual) 86% com Visudyne versus 67% com placebo, p=0,011. A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi de 64% com Visudyne e 49% com placebo (p=0,106).
No mês 24, 79% dos doentes tratados com Visudyne perderam menos de 3 linhas de acuidade visual (p=0,38) versus 72% dos doentes tratados com placebo. A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi de 64% com Visudyne e 49% com placebo (p=0,106).
Este resultados indicam que o benefício clínico pode diminuir ao longo do tempo.
Em relao extenso do estudo VIP-PM:
Em doentes seguidos a partir do 24 mês e sujeitos a tratamento aberto, não controlado, com Visudyne conforme necessário, os dados a longo prazo da extenso sugerem que os resultados obtidos ao nível da viso ao 24 mês se podem manter até aos 60 meses.
No estudo VIP-PM na miopia patológica, o nmero mdio de tratamentos por ano foi de 3,5 no primeiro ano após diagnóstico, 1,8 no segundo para a fase aleatorizada, controlada com placebo, 0,4 no terceiro ano, 0,2 no quarto e 0,1 no quinto ano para a fase de extenso aberta.
Não foi identificada qualquer questáo de segurança adicional.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Distribuio
A Cmx após perfuso de 6 e 12 mg/m2 rea de superfcie corporal, durante 10 minutos na populao-alvo, é aproximadamente de 1,5 e 3,5 ?g/ml, respectivamente. Estes valores so um pouco mais elevados (26% para a dose proposta de 6 mg/m) do que os que foram observados em voluntários jovens e saudveis, e podem resultar numa exposio superior. A relevncia clínica desta diferena relacionada com a idade remota, uma vez que a avaliao risco/benefício determinada na populao é alvo favorvel. Por cada dose de Visudyne administrada, observaram-se variações interindividuais de, no máximo, 2 vezes entre a Cmx plasmática (imediatamente após o fim da perfuso intravenosa) e a concentração plasmática no momento da exposio radiao.
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Os valores de Cmx e AUC para os dois regioismeros foram proporcionais dose. No final da perfuso, os valores de Cmx obtidos para o regioismero BPD- MAD foram superiores aos obtidos para o regioismero BPD- MAC. O volume de distribuio foi de 0,5 l/kg.
Ligao s proteínas
No sangue humano 90% da verteporfina encontra-se ligada ao plasma e 10% ligada s células sanguíneas, dos quais uma percentagem muito reduzida está ligada s membranas. No plasma humano, 90% da verteporfina encontra-se associada fraco lipoproteica do plasma e aproximadamente 6% encontra-se associada é albumina.
Metabolismo
O grupo ster da verteporfina hidrolisado por esterases plasmáticas e hepáticas, levando formao de um derivado diacdico benzoporfirúnico (BPD-DA). BPD-DA também fotossensibilizante mas a sua exposio sistêmica baixa (5-10% da exposio da verteporfina, sugerindo que a maior parte da droga eliminada sem alterações). Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento significativo do metabolismo oxidativo pelos enzimas do citocromo P450.
Eliminao
Os valores mdios de semi-vida de eliminao plasmática variam aproximadamente entre 5-6 horas para a verteporfina.
Os valores mdios da rea sob a curva (AUC) para indivíduos com disfunção hepática ligeira foram até 1,4 vezes superiores aos observados em indivíduos com função hepática normal. Esta diferena não clinicamente relevante e não requer qualquer ajuste da dose em doentes com disfunção hepática moderada.
A excreo combinada da verteporfina e de BPD-DA na urina humana foi inferior a 1%, sugerindo excreo biliar.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de dose repetida realizados em ratos e ces (1 por dia, sem ativao pela radiao durante 4 semanas), registou-se a Ocorrência de hemlise extravascular ligeira e resposta hematopoitica com exposio aproximadamente 70 vezes (ratos) e 32 vezes (ces) maior do que a exposio (baseada em AUC) da dose humana recomendada.
a administração rápida de 2,0 mg/kg de verteporfina, a uma taxa de 7 ml/minuto em porcos anestesiados, provocou alterações hemodinâmicas e, em alguns casos, morte sbita, nos 2 minutos após Administração do fármaco. Efeitos semelhantes foram observados em porcos sedados. O pré-tratamento com difenidramina diminuiu estes efeitos, o que sugere que a histamina pode desempenhar um papel neste processo. Os animais não anestesiados e não sedados não foram afetados por estes parâmetros de dosagem. Em ces anestesiados ou conscientes, que receberam 20 mg/kg de verteporfina administrada a uma taxa de perfuso de 5 ml/minuto, não foram registadas alterações. Os efeitos registados podem resultar da cativao do complemento. A verteporfina, em concentrações 5 vezes superiores s concentrações plasmáticas esperadas em doentes tratados, provocou um baixo nível de ativao do complemento em sangue humano in vitro.
Foram registados os níveis de toxicidade ocular em coelhos e macacos normais, particularmente na retina/coroideia, relacionados com a dose de fármaco, dose de radiao, e tempo de exposio radiao. Os estudos de toxicidade ao nível da retina, realizados em ces normais, com verteporfina intravenosa e da luz ambiente, mostraram não haver toxicidade ocular relacionada com o tratamento.
Num estudo de embriotoxicidade, fetos de ratos fmeas, submetidas a doses maiores do que aproximadamente 67 vezes a dose recomendada em seres humanos (com base na AUC), apresentaram uma maior Incidência de anoftalmia/microftalmia, costelas onduladas e outras alterações fetais. Não foi observada teratogenicidade em fetos de coelhas submetidas a 67 vezes a dose recomendada em humanos.
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A verteporfina não apresentou genotoxicidade quer na ausência quer na presena de radiao, no conjunto habitual de testes genotxicos.
Foram observados efeitos imunomodulatérios em ratinhos. A fotoativao de todo o corpo nas 3 horas seguintes é Administração de verteporfina modificou positivamente o curso de vrias doenças mediadas imunologicamente e reduziu a resposta imunitéria da pele normal sem causar reação cutânea ou imunossupresso generalizada não especfica.
6. InformaçãES farmacêuTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada
Fosfatidilglicerol do ovo
Dimiristoil fosfatidilcolina
Palmitato de ascorbilo
Butil-hidroxitolueno (E321)
6.2 Incompatibilidades
Visudyne precipita em soluções salinas. Não utilize soluções salinas normais ou outras soluções parentéricas. Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na seco 6.6.
6.3 Prazo de validade
Prazo de validade para o frasco para injetáveis selado: 4 anos
Prazo de validade após reconstituio e diluio: A estabilidade química e fsica durante o uso foi demonstrada durante 4 horas a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento antes da utilização so da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente exceder 4 horas a temperatura inferior a 25ºC, protegido da luz.
6.4 Precauções especiais de conservao
Não conservar acima de 25ºC. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
após reconstituio e diluio, ver seco 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Pó em frasco para injetáveis de vidro (tipo I), selado com rolha de borracha butlica e cápsula de alumínio.
6.6 Precauções especiais de eliminao e manuseamento
Reconstitua Visudyne em 7,0 ml de água para injetáveis, para obter 7,5 ml de soluo com uma concentração de 2 mg/ml. Visudyne reconstituído é uma soluo opaca verde-escura a preta. Recomenda-se que a soluo de Visudyne reconstituída seja inspeccionada visualmente no que respeita a partculas e descoloração antes da administração. Para obter uma dose de 6 mg/m2 rea de superfcie corporal (ver seco 4.2) dilua a quantidade de Visudyne necessária em Dextrose para injetáveis a 5%, para um volume final de 30 ml. Não utilize soluções salinas (ver seco 6.2). Recomenda-se o uso de um filtro normal de linha de perfuso com membranas hidrfilas (como polietersulfona) com poros de dimetro não inferior a 1,2 ?m.
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O frasco e qualquer poro de soluo reconstituída devem ser eliminados após utilização única.
No caso de derramamento da soluo, o local deve ser isolado e limpo com um pano hámido. Evite o contato com a pele e os olhos. Recomenda-se o uso luvas de borracha e de proteco ocular. Todos os materiais devem ser eliminados de forma adequada.
7. Fabricante :
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
EU/1/00/140/001
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
Data da primeira autorizao: 27 de Julho de 2000
Data da primeira renovao: 27 de Julho de 2005
10. DATA DA REVISO DO TEXTO
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ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAO DE FABRICO responsável PELA LIBERTAO DO LOTE
B. CONDIções DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
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A TITULAR DA AUTORIZAO DE FABRICO responsável PELA LIBERTAO DO LOTE
Nome e endereo do fabricante responsável pela libertao do lote
Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle
F-68333 Huningue Cedex
Frana
B. CONDIções DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
É coNDIções OU RESTRIções RELATIVAS AO FORNECIMENTO E utilização IMPOSTAS AO Fabricante :
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, seco 4.2.).
É coNDIções OU RESTRIções RELATIVAS utilização SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
Não aplicvel.
é oUTRAS CONDIções
Sistema de Farmacovigilância
O Titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na verso 1.0, datada de 30 de Junho de 2008, apresentada no Mdulo 1.8.1 do pedido de Autorizao de Introduo no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
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ANEXO III
ROTULAGEM E BULA INFORMATIVA
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A. ROTULAGEM 15
IndicaçõesA INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO secundáriO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg Pó para soluo para perfuso
Verteporfina
2. DESCRIO DA(S) SUBstânCIA(S) ativa(S)
Cada frasco para injetáveis contêm 15 mg de verteporfina.
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Lactose mono-hidratada, dimiristoil fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol do ovo, palmitato de ascorbilo, butil-hidroxitolueno (E321).
4. FORMA farmacêuTICA E CONTeúdO
Pó para soluo para perfuso.
Caixa contendo 1 frasco para injetáveis, contendo Pó.
5. MODO E VIA(S) DE Administração
Via intravenosa.
Não dissolver em soluções salinas.
Consultar o BULA INFORMATIVA antes de utilizar.
6. Advertência ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS crianças
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7. OUTRAS AdvertênciaS ESPECIAIS, SE NECESsário
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIções ESPECIAIS DE CONSERVAO
Não conservar acima de 25ºC.
Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
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Prazo de validade após reconstituio e diluio: ver BULA INFORMATIVA.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO ELIMINAO DO MEDICAMENTO NO UTILIZADO OU DOS RESDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICVEL
11. NOME E ENDEREO DO Fabricante :
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex
RH12 5AB
Reino Unido
12. NMERO(S) DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO
EU/1/00/140/001
13. NMERO DO LOTE
Lote
14. CLASSIFICAO QUANTO DISPENSA AO PóBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15. INSTRUções DE utilização
16. InformaçãO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
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IndicaçõesmínimaS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMRIO
rótuLO DO FRASCO PARA injetáveis
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE Administração
Visudyne 15 mg Pó para soluo para perfuso
Verteporfina
Via intravenosa
2. MODO DE Administração
Consultar o BULA INFORMATIVA antes de utilizar
3. PRAZO DE VALIDADE
EXP
4. NMERO DO LOTE
Lot
5. CONTeúdO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
Cada frasco para injetáveis contêm 15 mg de verteporfina
6. OUTRAS
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B. BULA INFORMATIVA
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Visudyne 15 mg Pó para soluo para perfuso
Verteporfina
Leia atentamente esta bula antes de lhe administrarem este medicamento.
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou enfermeiro.
Nesta bula
1. O que Visudyne e para que é utilizado
2. Antes de lhe ser administrado Visudyne
3. Como Visudyne é utilizado
4. Efeitos secundários possveis
Modo de Conservar: Visudyne
Outras Informações1. O QUE VISUDYNE E PARA QUe é utilizado
Visudyne É um medicamento foto-ativado usado em terapêutica fotodinâmica.
é usado para o tratamento da forma hámida de degenerescncia macular relacionada com a idade (DMI) e miopia patológica (MP). Estas doenças conduzem a perda de viso devido a destruio da retina, causada pelo crescimento de vasos sanguíneos, a que se chama neovascularizao coroideia (NVC). Existem dois tipos de NVC conhecidas por NVC clssica e NVC oculta, que podem ser identificadas através de angiografia fluoresceúnica. Visudyne é usado para o tratamento de NVC predominantemente clssica em doentes com DMI, e para o tratamento de todos os tipos de NVC em doentes com miopia patológica.
2. ANTES DE LHE SER ADMINSTRADO VISUDYNE
Não lhe deve ser administrado Visudyne:
– se tem alergia (hipersensibilidade) verteporfina ou a qualquer outro componente de Visudyne.
– se tem porfiria.
– se sofrer de disfunção hepática grave.
Tome especial cuidado com Visudyne:
– Informe o seu médico se sofre de alguma doença ou se está a tomar algum medicamento. O seu médico necessita de ter em conta esta informação quando for traté-lo(a).
– Informe o seu médico ou enfermeiro se detectar algum problema durante o tratamento.
– Se, durante a perfuso, Visudyne extravasar para fora da veia, e especialmente se a rea afetada estiver exposta luz, tal pode provocar dor, inchao, formao de bolhas e alteração da cor da pele no local do extravasamento. Se esta situao se verificar, necessário interromper a perfuso, aplicar compressas frias no local afetado e proteger completamente a pele da luz até que a sua coloração volte ao normal. Pode ser necessário tomar um Analgésico.
– irá apresentar sensibilidade luz forte, pelo menos durante as 48 horas após o tratamento. Durante este período, evite a exposio direta luz solar, luz artificial intensa, como seja em sales de bronzeamento artificial, lmpadas de halogneo fortes, luz de alta intensidade utilizada pelos cirurgiões e dentistas, ou a luz emitida por dispositivos médicos, tais como 20
oxmetros de pulso. Se sair para o exterior durante o dia, nas 48 horas após o tratamento, Deverá proteger a sua pele e olhos utilizando roupas protectoras e culos escuros. Os cremes protectores solares não oferecem proteco. A luz ambiente artificial segura. Não permanea no escuro, porque a exposio luz ambiente artificial ajuda o seu organismo a eliminar mais rapidamente Visudyne.
– Informe o seu médico se detectar algum problema ocular após o tratamento.
Gravidez e aleitamento
Não existe experiência com Visudyne em mulheres grávidas. Se está grávida ou pensa engravidar, ou se está a amamentar, só deve receber tratamento com Visudyne se o seu médico considerar absolutamente essencial.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Conduo de veículos e utilização de máquinas
após o tratamento com Visudyne pode apresentar alguns problemas de viso. Se isto se verificar, não conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou máquinas até a sua viso melhorar.
Informaçães importantes sobre alguns componentes de Visudyne
Visudyne contêm pequenas quantidades de butil-hidroxitolueno (E321). Este ingrediente irritante para os olhos, pele e membranas mucosas. Caso tenha algum contato direto com Visudyne, deve lavar abundantemente com água a zona atingida.
3. COMO VISUDYNe é utilizado
O seu médico ou farmacêutico prepararé a soluo para perfuso de Visudyne. Esta seré administrada pelo seu médico ou enfermeiro.
No final da injeco, o seu médico adapta uma lente de contato especial ao seu olho e procede ao tratamento utilizando um laser especial. So necessários 83 segundos para administrar uma dose de laser de 50 J/cm2 necessária para ativar Visudyne. Durante este período de tempo, ter de seguir as instruções do seu médico e manter os seus olhos fixos.
Se necessário, o tratamento com Visudyne pode ser repetido de 3 em 3 meses.
Caso lhe tenha sido administrado mais Visudyne do que necessário
Uma sobredosagem de Visudyne pode prolongar o tempo durante o qual se encontra fotossensível e pode ter de seguir as instruções de proteco dadas na seco 2 durante mais de 48 horas. O seu médico irá aconselhá-lo.
4. Efeitos secundários POSSVEIS
Como todos os medicamentos, Visudyne pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
Para a dose recomendada, um reduzido nmero de doentes apresentou um ou mais dos efeitos secundários mencionados de seguida. A maior parte destes efeitos secundários foi de pouca importncia e desapareceu rapidamente.
Alguns doentes mencionaram efeitos secundários no olho tratado, como sejam: alteração ou diminuição da viso, alteração no campo visual, descolamento da retina e falta de circulao sanguínea na retina ou coroideia.
Adicionalmente, alguns doentes referiram uma ou mais das seguintes reações: náuseas, queimaduras solares, cansaço, dor nas costas e no peito relacionada com a perfuso, a qual pode irradiar para outras
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reas incluindo, mas não se limitando, Pólvis, ombros ou costelas; aumento do colesterol, dor generalizada, aumento da presso arterial, diminuição da sensibilidade, febre. Foram comunicadas reações como reações vasovagais (tonturas e desmaio) e reações de hipersensibilidade que, em raras ocasies, podem ser graves. Os sintomas gerais poderão incluir dor de cabeça, mal-estar geral, sncope, suores, tonturas, eruPóo cutânea, urticária, comicháo, dispneia, eritema, e alterações da presso arterial e do ritmo cardíaco.
Tal como para outras injecções, alguns doentes comunicaram dor, inchao, inflamao, formao de bolhas, extravasamento para a rea volta da veia e hemorragia no local da injeco, alteração da cor da pele e alergia. Se isto lhe acontecer, apresentaré uma maior sensibilidade luz nessa zona da pele até ao desaparecimento da cor verde.
Em particular em doentes com antecedentes de doença cardíaca, foram notificados casos de ataque cardíaco, por vezes 48 horas após o tratamento com Visudyne.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados nesta bula, informe o seu médico ou enfermeiro.
Modo de Conservar: VISUDYNE
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não conservar acima de 25ºC. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
A estabilidade química e fsica da soluo preparada foi demonstrada durante 4 horas após a preparação, a 25ºC. Do ponto de vista microbiológico, a soluo deve ser utilizada imediatamente. Quando não for utilizada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem da soluo preparada antes da sua utilização so da responsabilidade do utilizador, que deve ter presente que a soluo não dura normalmente mais de 4 horas, se guardada a temperatura inferior a 25ºC, protegida da luz.
Não utilize Visudyne após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco para injetáveis.
Outras InformaçõesQual a composição de Visudyne
– A substância ativa é a verteporfina.
– Os outros componentes so o dimiristoil fosfatidilcolina, o fosfatidilglicerol do ovo, o palmitato de ascorbilo, o butil-hidroxitolueno (E321) e a lactose mono-hidratada.
Qual o aspecto de Visudyne e conteúdo da embalagem
Visudyne fornecido sob a forma de Pó verde-escuro a negro em frasco para injetáveis de vidro transparente. O Pó reconstituído em água para injetáveis antes da administração, obtendo-se uma soluo opaca verde-escura.
Visudyne está disponível em embalagens contendo 1 frasco para injetáveis, contendo Pó.
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Fabricante :
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
Fabricante
Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle
F-68333 Huningue Cedex
Frana
Para quaisquer informaçães sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Fabricante :.
Belgi/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tl/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tl/Tel: +49 911 273 0
???????
Novartis Pharma Services Inc.
??.: +359 2 489 98 28
Magyarorszg
Novartis Hungria Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
esk republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
sterreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
?????
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
??: +30 210 281 17 12
Polska
Novartis Poland Sp. Z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
Espaa
Novartis farmacêutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma Produtos farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tl: +33 1 55 47 66 00
Romnia
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
23
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
????
?????????? ??? ?????????? ???
??: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
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InformaçãO PARA PROFISSIONAIS DE Saúde
A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais de Saúde:
Dissolver Visudyne em 7,0 ml de água para injetáveis de modo a obter 7,5 ml de soluo a 2 mg/ml. A soluo de Visudyne reconstituída é uma soluo opaca verde-escura. Recomenda-se que a soluo de Visudyne reconstituída seja inspeccionada visualmente no que respeita a partculas e descoloração, antes da administração. Para uma dose de 6 mg/m de superfcie corporal (a dosagem recomendada para o tratamento), diluir a quantidade necessária de soluo de Visudyne em dextrose para injetáveis a 5% até um volume final de 30 ml. Não utilizar soluo salina. é aconselhável o uso de um filtro normal na linha de perfuso, com membranas hidrfilas (como polietersulfona), e poros de dimetro não inferior a 1,2 ?m.
Para condições de conservao, por favor consulte a seco 5 desta bula.
O frasco para injetáveis e qualquer poro de soluo reconstituída devem ser eliminados após utilização única.
No caso de derramamento da soluo o local deve ser isolado e limpo com um pano hámido. Evite o contato com a pele e os olhos. Recomenda-